ترايلبتال – Trileptal | لعلاج النوبات التوترية الرمعية/ الصرع

دواء ترايلبتال هو مُنتَج يُستعمل لعلاج النوبات التوترية الرمعية، الصرع. اسمه بالإنجليزية Trileptal وهو مركّب من المادة الفعّالة اوكسكاربازيبين Oxcarbazepine. وهو متوفّر بأشكال صيدلانية أقراص مغلفة ومُعلق يؤخذ بالفم.

دواعي استعمال ترايلبتال

يُستعمل ترايلبتال لعلاج النوبات الجزئية (مع أو بدون نوبات ثانوية توترية رمعية مُعممة) والنوبات التوترية الرمعية المعممة.
يُستعمل تريليبتال في البالغين وفي الأطفال من سن شهر واحد فأكثر.

جرعة دواء ترايلبتال وطريقة استعماله
الإعطاء: يصلح ترايلبتال للإستعمال إما بمفرده أو بالإشتراك مع الأدوية الأخرى المضادة للصرع. في كل من العلاج الأحادي والعلاج المشترك، يجب بدء إستعمال ترايلبتال بجرعة فعالة إكلينيكياً تُعطى مُقسمة إلى جرعتين في اليوم. يُمكن زيادة الجرعة وفقاً للإستجابة الإكلينيكية لدى المريض. في حالة العلاج المشترك، قد يلزم خفض جرعة الدواء الآخر المضاد للصرع و/ أو زيادة جرعة ترايلبتال ببطء أكثر (أنظر التأثيرات)، نظراً لزيادة إجمالي جرعة مضادات الصرع المُعطاة للمريض.

يُمكن تناول ترايلبتال مع الطعام أو بدونه.

الأقراص محززة ويُمكن كسرها إلى نصفين لتسهيل إعطائها للمريض.

المُعلق الذي يؤخذ بالفم مُتاح للإستعمال في الأطفال الأصغر سناً غير القادرين على بلع الأقراص، أو الذين لا يُمكن الوصول إلى الجرعة الموصوفة لهم بإستخدام الأقراص.

قبل الإستعمال يجب أن تُرج جيداً الزجاجة المحتوية على المُعلق الذي يؤخذ بالفم. بعد ذلك تُسحب فوراً من الزجاجة الكمية الموصوفة من المحلول.

يتم تقريب الكمية إلى أقرب 0.5 ملليلتر في حالة إستعمال سرنجة قياس الجرعة سعة 10 ملليلتر (المرفقة مع الزجاجة 250 ملليلتر للبالغين والأطفال الأكبر سناً) وإلى أقرب 0.1 ملليلتي في حالة إستعمال سرنجة قياس الجرعة سعة 1 ملليلتر (المرفقة مع الزجاجة 100 ملليلتر للأطفال الأصغر سناً).

يُمكن بلع المُعلق الذي يؤخذ بالفم مباشرة من سرنجة قياس الجرعة، أو يُمكن تقليبه في كوب صغير من الماء قبل تناوله مباشرة. بعد كل إستعمال، يجب إغلاق الزجاجة ويتم مسح السطح الخارجي لسرنجة قياس الجرعة بواسطة نسيج جاف نظيف.
يُمكن إستعمال أقراص ترايلبتال المغلفة بالتبادل مع المُعلق الذي يؤخذ بالفم بجرعات متساوية. عند وصف مُعلق ترايلبتال الذي يؤخذ بالفم، يجب تحديد الجرعة بالملليلتر أنظر قائمة التحويل أدناه والتي تحول الجرعة بالملليجرام إلى ملليلترات):

  • الجرعة بالملليجرام (مجم): 10 مجم- الجرعة بالملليلتر (مل): 0.2 مل.
  • الجرعة بالملليجرام (مجم): 20 مجم- الجرعة بالملليلتر (مل): 0.3 مل.
  • الجرعة بالملليجرام (مجم): 30 مجم- الجرعة بالملليلتر (مل): 0.5 مل.
  • الجرعة بالملليجرام (مجم): 40 مجم- الجرعة بالملليلتر (مل): 0.7 مل.
  • الجرعة بالملليجرام (مجم): 50 مجم- الجرعة بالملليلتر (مل): 0.8 مل.
  • الجرعة بالملليجرام (مجم): 60 مجم- الجرعة بالملليلتر (مل): 1.0 مل.
  • الجرعة بالملليجرام (مجم): 70 مجم- الجرعة بالملليلتر (مل): 1.2 مل.
  • الجرعة بالملليجرام (مجم): 80 مجم- الجرعة بالملليلتر (مل): 1.3 مل.
  • الجرعة بالملليجرام (مجم): 90 مجم- الجرعة بالملليلتر (مل): 1.5 مل.
  • الجرعة بالملليجرام (مجم): 100 مجم- الجرعة بالملليلتر (مل): 1.7 مل.
  • الجرعة بالملليجرام (مجم): 200 مجم- الجرعة بالملليلتر (مل): 3.3 مل.
  • الجرعة بالملليجرام (مجم): 300 مجم- الجرعة بالملليلتر (مل): 5.0 مل.
  • الجرعة بالملليجرام (مجم): 400 مجم- الجرعة بالملليلتر (مل): 6.7 مل.
  • الجرعة بالملليجرام (مجم): 500 مجم- الجرعة بالملليلتر (مل): 8.3 مل.
  • الجرعة بالملليجرام (مجم): 600 مجم- الجرعة بالملليلتر (مل): 10.0 مل.
  • الجرعة بالملليجرام (مجم): 700 مجم- الجرعة بالملليلتر (مل): 11.7 مل.
  • الجرعة بالملليجرام (مجم): 800 مجم- الجرعة بالملليلتر (مل): 13.3 مل.
  • الجرعة بالملليجرام (مجم): 900 مجم- الجرعة بالملليلتر (مل): 15.0 مل.
  • الجرعة بالملليجرام (مجم): 1000 مجم- الجرعة بالملليلتر (مل): 16.7 مل.

الجرعة

التوصيات التالية الخاصة بالجرعة تنطبق على جميع المرضى الذين ليس لديهم ضعف في الوظيفة الكُلوية. لا يلزم مراقبة المستويات في المصل لتحقيق الإستعمال الأمثل لترايلبتال (أنظر الحرائك الدوائية).

البالغون

  • العلاج الأحادي: يُمكن بدء العلاج بترايلبتال بجرعة يومية 600 مجم (8- 10 مجم/ كجم/ يوم) تُعطى مُقسمة إلى جرعتين. يُمكن زيادة الجرعة اليومية على مسافات أسبوعية. بزيادات لا تتجاوز 600 مجم، لتحقيق الأثر المرغوب. تتراوح الجرعة الإستمرارية من 600 إلى 2400 مجم/ يوم.، ويستجيب معظم المرضى للجرعة 900 مجم/ يوم.
    أثبتت الدراسات المضبوطة التي أُجريت على العلاج الأحادي في المرضى الذين لم يتلقوا من قبل أدوية مضادة للصرع، فاعلية الجرعة اليومية 1200 مجم. في المرضى الذين يصعب علاجهم، الذين تم تحويلهم من الأدوية الأخرى المضادة للصرع إلى العلاج الأحادي بترايلبتال ، ثبتت فاعلية الجرعة اليومية 2400 مجم.
  • العلاج المشترك: يُمكن بدء العلاج بترايلبتال بجرعة يومية 600 مجم (8- 10 مجم/ كجم/ يوم) تُعطى مُقسمة إلى جرعتين. يُمكن زيادة الجرعة اليومية على مسافات أسبوعية، بزيادات لا تتجاوز 600 مجم، لتحقيق الأثر المرغوب.
    تتراوح الجرعة الإستمرارية من 600 إلى 2400 مجم/ يوم.

أثبتت إحدى الدراسات المضبوطة التي أُجريت على العلاج المُشترك فاعلية الجرعات اليومية 600 إلى 2400 مجم. غير أن معظم المرضى لم يتحملوا الجرعة اليومية 2400 مجم بدون خفض جرعة الأدوية الأخرى المضادة للصرع المُعطاة بالتزامن، أساساً بسبب الآثار المناوئة التي تتضمن الجهاز العصبي المركزي. لم تُجر دراسات منهجية على الجرعات اليومية التي تزيد عن 2400 مجم.

  • الأطفال والمراهقون: ترايلبتال مُصمم للإستعمال في الأطفال من سن شهر فأكثر. لم يتم إجراء دراسات إكلينيكية مضبوطة في الأطفال الذين يقل سنهم عن شهر واحد.

في العلاج الأحادي والعلاج المشترك، يتم بدء العلاج بالجرعة 8- 10 مجم/ كجم/ يوم، تُعطى مُقسمة إلى جرعتين.
إذا إستدعت الحالة الإكلينيكية، يُمكن زيادة الجرعة اليومية على مسافات أسبوعية، بزيادات لا تتجاوز 10 مجم/ كجم/ يوم، حتى حد أقصى للجرعة اليومية 60 مجم/ كجم/ يوم، لتحقيق الأثر المرغوب (أنظر الحرائك الدوائية).

في كل من العلاج المشترك والعلاج الأحادي، تنخفض التصفية من السن (لترات/ ساعة/ كجم)- بناءاً على وزن الجسم- بحيث أن الأطفال من سن شهر إلى أقل من 4 سنوات قد يحتاجون إلى جرعة من أوكسكاربازيبين تزيد بمُعدل الضعف بالنسبة لوزن الجسم عن تلك المُعطاة للبالغين؛ والأطفال من سن 4 سنوات إلى 12 سنة قد يحتاجون إلى جرعة من أوكسكاربازيبين تزيد بنسبة 50% بالنسبة لوزن الجسم عن تلك المعطاة للبالغين (أنظر الحرائك الدوائية).

في الأطفال من سن شهر إلى أقل من 4 سنوات، يبدو أن تأثير مضادات الصرع المحرضة للإنزيمات على التصفية المعدلة طبقاً للوزن يكون أعلى مما يحدث في الأطفال الأكبر سناً.

فالأطفال من سن شهر إلى أقل من 4 سنوات يتلقون علاجاً مشتركاً بمضادات الصرع المحرضة للإنزيمات قد يحتاجون إلى جرعة من أوكسكاربازيبين (بالنسبة لوزن الجسم) أعلى بنسبة 60% تقريباً عن الجرعة التي يحتاجونها سواءاً مع العلاج الأحادي أو العلاج المشترك مع مضادات الصرع غير المحرضة للإنزيمات، أما الأطفال الأكبر سناً (أكبر من أو يُساوي 4 سنوات) الذين يتلقون مضادات للصرع محرضة للإنزيمات، فإنهم قد يحتاجون فقط إلى جرعة أكبر قليلاً (بالنسبة لوزن الجسم) عن أقرانهم الذين يتلقون علاجاً أُحادياً.

توصيات الجرعة المذكورة عاليه مبنية على الجرعات المستخدمة في جميع الفئات العمرية (البالغين، والمرضى المسنينن الأطفال) أثناء التجارب الإكلينيكية، غير أنه يُمكن أيضاً إستعمال جرعات إبتدائية أقل حيثما كان ذلك مُناسباً.

  • المرضى المسنون: يوصى بتعديل الجرعة في المرضى المسنين الذين لديهم ضعف بالوظيفة الكُلوية (أنظر المرضى الذين لديهم ضعف كُلوي). بشأن المرضى المُعرضين لإنخفاض صوديوم الدم، أنظر التحذيرات والإحتياطات.
  • المرضى الذين لديهم ضعف كبدي: لا يلزم تعديل الجرعة في المرضى الذين لديهم ضعف كبدي طفيف إلى متوسط. لم تُجر دراسات على ترايلبتال في المرضى الذين لديهم ضعف كبدي شديد. لذلك يجب توخي الحذر عند إعطاء ترايلبتال للمرضى الذين لديهم خلل شديد في الوظيفة الكبدية (أنظر الحرائك الدوائية).
  • المرضى الذين لديهم ضعف كُلوي: في المرضى الذين لديهم ضعف كُلوي (تصفية الكرياتينين أقل من 30 ملليلتر/ دقيقة) يجب بدء العلاج بترايلبتال بنصف الجرعة المعتادة (300 مجم/ يوم) وتزداد الجرعة على فترات لا تقل عن أسبوع إلى أن يتم تحقيق الإستجابة الإكلينيكية المرغوبة (أنظر الحرائك الدوائية)، المرضى الذين لديهم ضعف كُلوي يجب مراقبتهم جيداً عند زيادة الجرعات.

موانع الإستعمال

إذا عُرف بوجود حساسية مُفرطة تجاه أوكسكاربازيبين أو أي من السواغ.

التحذيرات والإحتياطات

المراقبة والوقاية أثناء الحمل: قد يحدث نقص لحمض الفوليك أثناء الحمل. وقد أشارت التقارير إلى أن مضادات الصرع تؤدي إلى تفاقم هذه الحالة. إن نقص حمض الفوليك قد يُساهم في زيادة معدل حدوث تشوهات الأجنة. لذلك يوصى بإعطاء حمض الفوليك تكميلي قبل وأثناء الحمل.

نظراً للتغيرات الفسيولوجية أثناء الحمل، فإن مستويات مئيض أوكسكاربازيبين النشط، المشتق 10- مونوهيدروكسي (MHD)، قد ينخفض تدريجياً أثناء الحمل. يوصى بمراقبة الفاعلية بشكل دقيق في النساء اللآتي يُعالجن بترايلبتال أثناء الحمل. يوصى أيضاً بقياس أي تغيرات في تركيزات (MHD) في البلازما لضمان السيطرة الكافية على النوبات طوال الحمل. قد يلزم مراقبة مستويات (MHD) في البلازما بعد الولادة إذا تمت زيادة جرعة ترايلبتال أثناء الحمل.

يجب إستبعاد وجود نقص فيتامين ب 12 أو علاجه إذا كان موجوداً.

توجد تقارير عن حدوث تفاعلات حساسية مفرطة من الفئة 1، مثل الطفح، والحكة، والشرى (الأرتيكاريا)، والوذمة الوعائية، وحتى الصدمة الإستهدلفية. حدثت حالات من الوذمة الوعائية الإستهدافية والتي أصابت الحنجرة، واللسان، والشفتين، والجفون؛ حدثت التفاعلات بعد الجرعة الأولى أو الجرعات اللاحقة مترايلبتال. إذا أبدى المريض مثل هذه التفاعلات، يجب وقف العلاج وتحويل المريض إلى إستعمال مستحضر آخر.

المرضى الذين حدثت لهم تفاعلات حساسية مفرطة تجاه كاربامازيبين يجب أن يعلموا أن تفاعلات الحساسية المفرطة (مثل التفاعلات الجلدية الشديدة) قد تحدث أيضاً أثناء العلاج بترايلبتال ويكون معدل حدوث التفاعل المتبادل 25- 30% (أنظر الآثار المناوئة).

قد تحدث أيضاً تفاعلات حساسية مفرطة، تشمل تفاعلات حساسية مفرطة في أعضاء متعددة، في المرضى الذين ليس لديهم تاريخ عن حساسية مفرطة تجاه كاربامازيبين. هذه التفاعلات قد تُصيب الجلد، أو الكبد، أو الدم، أو الجهاز الليمفاوي، أو أعضاء أخرى، سواءاً على إنفراد أو ضمن تفاعل جهازي (أنظر الآثار المناوئة). من حيث المبدأ يجب أن يُوقف فوراً إستعمال ترايلبتال عند ظهور أولى علامات تفاعل الحساسية المفرطة.

وردت تقارير نادرة جداً عن حدوث تفاعلات جلدية شديدة- تشمل متلازمة ستيفنس جونسون، والإنحلال الجلدي السُمي الناخر (متلازمة لايل الناجمة عن الدواء)، والحُمامى متعددة الأشكال- بالإرتباط بإستعمال ترايلبتال.

المرضى الذين تحدث لديهم هذه التفاعلات قد يحتاجون إلى دخول المستشفى، وذلك لأن هذه الحالات قد تكون مُهددة للحياة، وفي أحوال نادرة جداً قد تكون قاتلة.

وقد حدثت حالات بالإرتباط بترايلبتال في كل من البالغين والأطفال. وكان وسيط الزمن حتى الحدوث 19 يوماً.

يوجد العديد من التقارير المنعزلة عن إنتكاس التفاعل الجلدي الشديد عقب إستئناف العلاج بترايلبتال.

إذا حدث لدى مريض تفاعل جلدي أثناء إستعمال ترايلبتال، يجب التفكير في وقف ترايلبتال وإعطاء دواء أخر مضاد للصرع.

حدثت تفاعلات حساسية مفرطة في أعضاء متعددة بعد فترة قصيرة جداً من بدء العلاج بترايلبتال في البالغين والأطفال (عادة خلال الثلاثة أسابيع الأولى، ولكن من الممكن أيضاً أن تحدث بعد ذلك).

ورغم أن التقارير الواردة قليلة، إلا أنه في بعض المرضى إحتاج الأمر إلى دخول المستشفى، وفي حالات منعزلة تم إعتبار حالة هؤلاء المرضى مهددة للحياة. هذا الإضطراب له أعراض متفاوتة.

بصفة نمطية كان المرضى يُعانون من حمى، وطفح، مع إصابة متزامنة لأجهزة عضوية أخرى، ولكن لم تكن هذه هي الأعراض الوحيدة.

فلقد كانت هناك أعراض أخرى مثل إعتلال الغدد الليمفاوية، الإلتهاب الكبدي، إختلال نتائج إختبارات وظائف الكبد، إضطرابات في الدم (مثل زيادة الخلايا الحمضية، نقص الصفيحات، نقص خلايا الدم المتعادلة)، حكة، إلتهاب كُلوي، نقص البول، المتلازمة الكبدية الكُلوية، ألم في المفاصل، وهن. حيث أن مظاهر هذا الإضطراب متفاوتة، فربما تكون تكون هناك أيضاً أعراض، غير مذكورة هنا، تؤثر على أجهزة عضوية أخرى.

إذا تم الإشتباه في حساسية مُفرطة لأعضاء متعددة، يجب وقف إستعمال ترايلبتال والبدء في علاج بديل.

لا توجد تقارير عن تفاعلات متبادلة مع المستحضرات الدوائية الأخرى المصحوبة بحساسية مفرطة لأعضاء متعددة.

غير أن الخبرة بشأن هذه المستحضرات تُشير إلى إمكانية حدوث هذه التفاعلات المتبادلة.

في نسبة إلى 2.7% من المرضى الذين يتلقون ترايلبتال، إنخفضت مستويات الصوديوم في المصل إلى أقل من 125 مللي مول/ لتر.

وبصفة عامة، كان ذلك غير مصحوب بأعراض ولم يتطلب أي تغيير في العلاج.

إذا تم التفكير في التدخل الإكلينيكي، فإن الخبرة المستمدة من التجارب الإكلينيكية تُبين أن مستوى الصوديوم في المصل يرجع إلى قيمته الطبيعية التي كانت موجودة عند خط البداية بمجرد خفض جرعة ترايلبتال، أو وقفه، أو بإعطاء المريض علاج تحفظي (مثل الحد من تناول السوائل).

في المرضى الذين لديهم مرض كُلوي من قبل ويحتاجون للإكثار من تناول السوائل، والمرضى الذين لديهم من قبل إنخفاض في مستويات الصوديوم، والمرضى الذين يتلقون علاجاً مرافقاً إما بأدوية تُخفض مستويات الصوديوم (مثل مدرات البول، ديسموبرسين) أو بالأدوية غير الستيرويدية المضادة للإلتهاب (مثل إندوميتاسين)، يجب قياس مستويات الصوديوم في المصل قبل بدء العلاج.

بعد ذلك، يتم قياس مستويات الصوديوم في المصل بعد حوالي أسبوعين بصفة مبدئية، ثم إما على فترات شهرية، أو وفقاً للمتطلبات الإكلينيكية، خلال الشهور الثلاثة الأولى من العلاج.

عوامل المخاطرة المذكورة عالية تنطبق بصفة خاصة على المرضى المسنين.

يتم إتباع نفس الأسلوب لمراقبة مستويات الصوديوم في المصل إذا تم البدء في إستعمال دواء خافض للصوديوم في مريض يتلقى ترايلبتال.

بصفة عامة، يجب التفكير في قياس مستويات الصوديوم في المصل إذا حدثت العلامات الإكلينيكية لنقص صوديوم الدم أثناء العلاج بترايلبتال.

فيما عدا ذلك، يُمكن قياس مستويات الصوديوم في المصل كجزء من المتابعة الروتينية للقياسات المعملية.

المرضى بفشل قلبي يجب أن يُراقب وزنهم بصفة دورية لتحديد ما إذا كان لديهم إحتجاز للسوائل.

في حالة إحتجاز السوائل أو تدهور الوظيفة القلبية، يجب قياس مستوى الصوديوم في المصل.

الحد من تناول السوائل هو أحد الأساليب العلاجية الهامة في حالة إنخفاض صوديوم الدم.

حدثت حالات نادرة جداً من ضعف التوصيل القلبي أثناء العلاج بأوكسكاربازيبين، وبالتالي يجب على المرضى الذين لديهم من قبل إضطرابات في التوصيل القلبي (مثل الإحصار الأذيني البطيني، وإضطرابات النظم القلبي) أن يخصعوا للمراقبة الدقيقة.

وردت تقارير عن حالات نادرة جداً من الإلتهاب الكبدي، وقد تعافت في معظم الحالات بشكل جيد.

إذا تم الإشتباه في حدوث خلل في الوظيفة الكبدية، يجب فحص الوظيفة الكبدية مع التفكير في وقف ترايلبتال.

مثلما يحدث مع الأدوية الأخرى المضادة للصرع، يجب تجنب الوقف المفاجئ لترايلبتال.

يجب تقليل الجرعة بالتدريج لتقليل مخاطرة حدوث النوبات (أي تفاقم النوبات أو حدوث حالة صرعية مستمرة).

إذا لزم وقف إستعمال ترايلبتال بطريقة مفاجئة، مثلاً بسبب تفاعلات مناوئة شديدة، يجب التحول إلى دواء بديل مضاد للصرع تحت غطاء من دواء مناسب (مثل ديازيبام في الوريد، أو عن طريق الشرج؛ فينيتوين في الوريد) وتحت الإشراف الدقيق.

أوكسكاربازيبين له قدرة محفزة للإنزيمات أقل من كاربامازيبين.

في أحوال معينة، قد يلزم خفض جرعة الدواء المضاد للصرع الذي يُعطى بالتزامن (أنظر المعلومات التفصيلية تحت بند الأدوية المضادة للصرع تحت بند التأثيرات).

أثناء خبرة ما بعد التسوق، وردت تقارير نادرة جداً عن إنعدام خلايا الدم الحبيبية، وحدوث أنيميا لاتنسجية، ونقص جميع خلايا الدم، في المرضى الذين يتلقون ترايلبتال (أنظر الآثار المناوئة).

نظراً للإنخفاض الشديد في معدل حدوث هذه الإضطرابات، ونظراً لوجود عوامل إضافية قد تكون أيضاً مشاركة (مثل المرض الأصلي، والأدوية المرافقة)، فلا يُمكن تأكيد العلاقة السببية.

يجب التفكير في وقف الدواء إذا وجد دليل على حدوث خمود ملحوظ في النخاع العظمي.

توجد تقارير عن حدوث أفكار إنتحارية وسلوك إنتحاري في المرضى الذين يُعالجون بالأدوية المضادة للصرع في شتى دواعي الإستعمال في تحليل لاحق للدراسات عشوائية التوزيع، المضبوطة بالعلاج المموه، وجدت أيضاً زيادة طفيفة في مخاطرة الأفكار انتحارية والسلوك الإنتحاري.

لا يُعرف ما هي الآلية المُسببة لهذا التأثير المناوئ، والبيانات المتاحة لا تستبعد إمكانية إرتفاع المخاطرة في المرضى الذين يستعملون ترايلبتال.

لذلك يجب مراقبة المرضى من جهة علامات التفكير الإنتحاري والسلوك الإنتحاري، أخذاً في الإعتبار إمكانية إعطاء العلاج المناسب.

يجب التنبيه على المرضى (والأشخاص الذين يعتنون بهم) بطلب الإستشارة الطبية عند ظهور أي علامات تدل على التفكير الإنتحاري أو السلوك الإنتحاري.

يجب إبلاغ المريضات اللآتي في سن الإنجاب بأن إستعمال ترايلبتال بالتزامن مع وسائل منع الحمل الهرمونية قد يُبطل الفاعلية المانعة للحمل (أنظر التآثيرات).

لذلك يوصى بإستعمال وسائل إضافية غير هرمونية لمنع الحمل في المريضات اللآتي يستعملن ترايلبتال.

يجب على المرضى الذين يتلقون ترايلبتال أن يتجنبوا تناول الكحول نظراً لإمكانية حدوث آثر مُهدى إضافي.

مُعلق ترايلبتال الذي يؤخذ بالفم يحتوي على إيثانول (أقل من 100 مجم في الجرعة القصوى التي يتم تناولها وهي 2400 مجم).

كما يحتوي أيضاً على مركبات بارابين، والتي قد تُسبب تفاعلات أرجية (قد تكون آجلة).

يحتوي المُعلق أيضاً على سوربيتول وبالتالي لا ينبغي إعطاؤه للمرضى الذين لديهم مشاكل نادرة في شكل عدم تحمل الفركتوز.

التأثيرات

التثبيط الإنزيمي: يؤدي أوكسكاربازيبين ومئيضه النشط دوائياً (مُشتق المونوهيدروكسي “MHD”) إلى تثبيط CYP2C19. وبالتالي فمن الممكن أن تحدث تآثيرات إذا تم إعطاء جرعات عالية من ترايلبتال بالإشتراك مع الأدوية التي تؤيض بواسطة CYP2C19 (مثل فينيتوين).

إرتفعت مستويات فينيتوين في البلازما بنسبة تصل إلى 40% عند إعطاء ترايلبتال بجرعات تزيد عن 1200 مجم/ يوم (أنظر القائمة أدناه التي تُلخص النتائج مع مضادات الصرع الأخرى).

في مثل هذه الحالات، قد يلزم خفض جرعة فينيتوين المُعطى بالتزامن معه (أنظر الجرعة وطريقة الإستعمال).

التحريض الإنزيمي: في زجاجيات المختبر وفي الجسم الحي، يؤدي أوكسكاربازيبين و MHD إلى تحريض ضعيف لسيتوكروم CPY3A4 و CYP3A5، المسئولين أساساً عن أيض على سبيل المثال، حاصرات قناة الكالسيوم من نوع دايهيدروبايريدين (مثل فيلوديبين)، وخامدات المناعة (مثل سيكلوسبورين، تاكروليماس)، وأقراص منع الحمل (أنظر أدناه)، وبعض الأدوية الأخرى المضادة للصرع (مثل كاربامازيبين).

وهذا يؤدي إلى خفض مستويات هذه الأدوية في المصل (أنظر القائمة أدناه التي تُلخص النتائج مع مضادات الصرع الأخرى).

في زجاجيات المختبر، يؤدي أوكسكاربازيبين و MHD إلى تحريض ضعيف لإنزيم UDP- جلوكورونيل ترانسفيريز (دراسة غير نوعية لإنزيم UGT). لذلك فمن غير المتوقع أن يكون لهما في الجسم الحي تآثير يُعتد به إكلينيكياً على الأدوية التي تُطرح أساساً بالتقارن عن طريق إنزيمات UDP جلوكورونيل ترانسفيريز.

وحتى بالنظر إلى ضعف القدرة التحريضية لدى أوكسكاربازيبين و MHD، قد يلزم خفض جرعة الدواء المُعطى بالتزامن عند وقف العلاج بترايلبتال؛ يجب إتخاذ القرار بشأن ذلك على أساس المراقبة الإكلينيكية وقياس المستويات في البلازما.

وسائل منع الحمل الهرمونية

ثبت أن ترايلبتال يؤثر إيثينيل إستراديول وليفونورجستريل، وهما المكونان في وسائل منع الحمل الهرمونية. وقد إنخفض متوسط AUC الخاص بإيثينيل إستراديول وليفونورجستريل بنسبة 48- 52% و 32- 52%، على الترتيب. لذلك فإن الإستعمال المتزامن لترايلبتال قد يُبطل فاعلية وسائل منع الحمل الهرمونية (أنظر التحذيرات والإحتياطات). يجب إستعمال وسيلة بديلة مأمونة لمنع الحمل.

التآثيرات مع الأدوية الأخرى المضادة للصرع

تم إجراء تجارب إكلينيكية لبحث التآثيرات المُمكنة بين ترايلبتال والأدوية الأخرى المضادة للصرع. وقد أمكن إثبات أن المحرضات القوية لسيتوكروم P450 (مثل كاربامازيبين، فينيتوين، وفينوباربيتال) تُخفض تركيزات MHD في البلازما (29-40%).

في حالة إستخدام دواء أو أكثر من مضادات الصرع بالتزامن مع أوكسكاربازيبين، يجب مراعاة ضبط الجرعة بشكل دقيق و/ أو مراقبة المستويات في البلازما على أساس فردي.

التأثيرات على متوسط AUC و Cmin مُلخصة في القائمة التالية:

ملخص التآثيرات بين الأدوية المضادة للصرع وترايلبتال:

  • الدواء المضاد للصرع الإستعمال المتزامن لما يلي: كاربامازيبين- تأثير ترايلبتال على الدواء المضاد للصرع: Cmin: (-22% نقص (30% زيادة في كاربامازيبين إيبوكسيد) و تأثير الدواء المضاد للصرع على MHD (••) AUC: (40% نقص).
  • الدواء المضاد للصرع الإستعمال المتزامن لما يلي: كلوبازام- تأثير ترايلبتال على الدواء المضاد للصرع: Cmin لم يتم دراسته. وتأثير الدواء المضاد للصرع على MHD (••) AUC: لا تأثير.
  • الدواء المضاد للصرع الإستعمال المتزامن لما يلي: فيلبامات – تأثير ترايلبتال على الدواء المضاد للصرع: Cmin لم يتم دراسته. وتأثير الدواء المضاد للصرع على MHD (••) AUC: لا تأثير.
  • الدواء المضاد للصرع الإستعمال المتزامن لما يلي: لاموتريجين- تأثير ترايلبتال على الدواء المضاد للصرع: Cmin لا تآثير (•). وتأثير الدواء المضاد للصرع على MHD (••) AUC:لا تأثير.
  • الدواء المضاد للصرع الإستعمال المتزامن لما يلي: فينوباربيتال- تأثير ترايلبتال على الدواء المضاد للصرع: Cmin 14- 15% زيادة. وتأثير الدواء المضاد للصرع على MHD (••) AUC:30- 31% نقص.
  • الدواء المضاد للصرع الإستعمال المتزامن لما يلي: فينيتوين- تأثير ترايلبتال على الدواء المضاد للصرع:Cmin 0- 40% زيادة. وتأثير الدواء المضاد للصرع على MHD (••) AUC:29- 35% نقص.
  • الدواء المضاد للصرع الإستعمال المتزامن لما يلي: حمض فالبرويك- تأثير ترايلبتال على الدواء المضاد للصرع :Cmin لا تآثير. وتأثير الدواء المضاد للصرع على MHD (••) AUC: 0- 18% نقص.

(•: لا تأثير على Cmin أو AUC أو Cmax)

(••: MHD: مُشتق المونوهيدروكسي (مُئيض أوكسكاربازيبيب النشط دوائياً)).

لم يُشاهد تحريض ذاتي مع ترايلبتال.

تآثيرات دوائية أخرى

لم يؤثر سيميتدين، وإريثرومايسين، وفيلوكسازين، ووارفارين، ودكستروبروبوكسيفين، على حرائك MHD الدوائية.

شارك في التجارب الإكلينيكية مرضى يُعالجون بمضادات الإكتئاب ثلاثية الحلقات؛ ولم تُشاهد أي تأثيرات يُعتد بها إكلينيكياً.
قد يؤدي الجمع بين الليثيوم وبين أوكسكاربازيبين إلى زيادة السُمية العصبية.

الحمل والإرضاع

ثبُت أن معدل التشوهات في نسل النساء اللآتي لديهن صرع أعلى بمعدل ضعفين إلى ثلاثة أضعاف عن المعدل 3% الموجود في عموم السكانز في النساء اللآتي تلقين العلاج، وجدت الزيادة في التشوهات أساساً في النساء اللآتي تلقين علاجاً مؤتلفاً.

ولم يكن في الإمكان تحديد إلى أي مدى كان العلاج الخاص و/ أو المرض مسئولاً عن ذلك.

بالإضافة إلى ذلك، لا ينبغي وقف العلاج الفعال المضاد للصرع، وذلك لأن المرض يُسبب الأذى لكل من الأم والجنين. لا توجد سوى بيانات محدودة عن الإستعمال في النساء الحوامل.

في الدراسات على الحيوانات، لوحظت زيادة وفيات الأجنة، وتأخر النمو، وحدوث تشوهات، مع الجرعات العالية السامة للأم (أنظر البيانات قبل الإكلينيكية).

إذا حدث حمل لدى سيدة تتلقى ترايلبتال- أو إذا كانت تُخطط لذلك- أو إذا لزم البدء في إستعمال ترايلبتال أثناء الحمل، يجب إعادة التفكير في إستعمال ترايلبتال.

هذا مهم على نحو خاص خلال الشهور الثلاثة الأولى من الحمل. يجب إعطاء أقل جرعة فعالة. في النساء اللآتي في سن الإنجاب، يجب إعطاء ترايلبتال كعلاج أحادي بقدر الإمكان، على الأقل خلال الشهور الثلاثة الأولى من الحمل.

يجب توجيه النصح للمريضات بشأن إمكانية زيادة مخاطر التشوهات، وإعطاؤهن الفرصة للفحص قبل الولادة. لا ينبغي وقف العلاج الفعال المضاد للصرع بأوكسكاربازيبين أثناء الحمل، وذلك لأن تفاقم المرض يُسبب الأذى لكل من الأم والجنين.

المواليد

أشارت التقارير إلى أن مضادات الصرع تُسبب إضطرابات في التجلط لدى المواليد. لذلك على سبيل الإحتياط يجب مراعاة إعطاء فيتامين ك1 كإجراء وقائي في الأسابيع القليلة الأخيرة من الحمل. ولكن يجب إعطاء فيتامين ك1 للمولود.

في حالات نادرة، كان العلاج المضاد للصرع مصحوباً بنقص كالسيوم الدم لدى المولود، مما أدى إلى صعوبات في أيض فوسفات الكالسيوم ومعدنه العظام.

الإرضاع

يُفرز أوكسكاربازيبين ومئيضه الفعال MHD في لبن الثدي.

الآثار التي تحدث لدى الرضيع لترايلبتان غير معروفة. لذلك لا ينبغي إعطاء ترايلبتال للنساء المرضعات.

الآثار على القدرة على القيادة وتشغيل الآلات

قد يؤدي تناول ترايلبتال إلى حدوث دوار، ورغبة في النُعاس (أنظر الآثار المناوئة)، مما يؤدي إلى ضعف ردود الأفعال، لذلك يجب توخي الحذر الخاص عند قيادة السيارة أو تشغيل الآلات.

الآثار المناوئة

الآثار المناوئة الأكثر شيوعاً في التقارير، التي حدثت في أكثر من 10% من المرضى، هي النُعاس، والصداع، والدوار، وإزدواج الرؤية، والغثيان، والقيء، والشعور بالضعف.

في التجارب الإكلينيكية، كانت الآثار المناوئة في مُعظمها خفيفة إلى متوسطة الشدة وعابرة، وقد حدثت أساساً عند بدء العلاج.

تم تقييم نمط آثار المناوئة لكل جهاز من أجهزة الجسم بناءاً على الأحداث المناوئة الناجمة عن ترايلبتال في التجارب الإكلينيكية، وقد أخذت أيضاً في الإعتبار التقارير ذات الدلالة الإكلينيكية المُستمدة من مرحلة ما بعد التسويق.

تقديرات معدلات التكرار: شائع جداً (أكثر من 1/ 10)، شائع (أكثر من 1/ 100 إلى أقل من 1/ 10)، غير شائع (أكثر من 1/ 1000 إلى أقل من 1/ 100)، ونادراً (أكثر من 1/ 10000 إلى أقل من 1/ 1000)، نادراً جداً (أقل من 1/ 10000).

إضطرابات الدم والجهاز الليمفاوي

  • غير شائع: نقص خلايا الدم البيضاء.
  • نادراً جداً: نقص الصفيحات، خمود النخاع العظمي، إنعدام خلايا الدم الحبيبية، أنيميا لاتنسجية، نقص جميع خلايا الدم، نقص خلايا الدم المتعادلة.

إضطرابات الأيض والتغذية

  • شائع: نقص صوديوم الدم تحت ظروف إكلينيكية خاصة، وبصفة أكثر شيوعاً في المرضى المسنين (أنظر التحذيرات والإحتياطات).

ففي حالات نادرة جداً، قد يحدث نقص في صوديوم الدم يُعتد به إكلينكياً (الصوديوم أقل من 125 مللى مول/ لتر) في المرضى الذين يتلقون علاجاً بترايلبتال. وقد حدث ذلك عادة خلال الثلاثة أشهر الأولى، ولكن يوجد مرضى لم تنخفض لديهم مستويات الصوديوم في المصل تحت 125 مللى مول/ لتر حتى بعد مرور أكثر من سنة على بدء العلاج (أنظر التحذيرات والإحتياطات)، توجد أيضاً تقارير عن حدوث نقص في صوديوم الدم مصحوب بأعراض مع نوبات، وتوهان، ونقص الإدراك، وإعتلال دماغي (أنظر إضطرابات الجهاز العصبي)، وإضطرابات بصرية (مثل غشاوة الإبصار)، وقيء، وغثيان، ونقص حمض الفوليك.

تحت ظروف إكلينيكية خاصة، قد تحدث “متلازمة عدم كفاية إفراز الهرمون المضاد لإدرار البول” (SlADH) أثناء العلاج بترايلبتال (أنظر التحذيرات والإحتياطات).

نقص نشاط الغدة الدرقية.

إضطرابات نفسية

  • شائع: حالة تشويش، إكتئاب، خمول، تململ، (مثلاً في شكل عصبية)، تقلقل وجداني.

إضطرابات الجهاز العصبي

  • شائع جداً: نُعاس (22.5%)، صداع (14.6%)، خفة الرأس (22.6%)، دوار (22.6%).
  • شائع: ترنح، رعشة، رأرأة العين، إضطرابات في الإنتباه، إضطرابات في الذاكرة.

إضطرابات العين

  • شائع جداً: إزدواج الرؤية (13،9%).
  • شائع: غشاوة في الإبصار، إضطرابات بصرية.

إضطرابات قلبية

  • نادراً جداً: إضطراب النظم القلبي، إحصار أذيني بطيني.

إضطرابات وعائية

إضطرابات هضمية

  • شائع جداً: غثيان (14،1%)، قيء (11،1%).
  • شائع: إسهال، إمساك، ألم بطني.
  • نادراً جداً: إلتهاب البنكرياس، و/ أو إرتفاع اللايبيز و/ أو الأميليز.

اضطرابات كبدية مرارية

  • غير شائع: إرتفاع مستويات الترانسأمينيز و/ أو الفوسفاتيز القلوي.
  • نادراً جداً: إلتهاب كبدي (أنظر التحذيرات والإحتياطات).

اضطرابات جلدية

  • شائع: طفح، سقوط الشعر، حب الشباب.
  • غير شائع: شرى (أرتيكاريا).
  • نادراً جداً: وذمة وعائية، متلازمة ستيفنس جونسون، إنحلال جلدي سُمي ناخر (متلازمة لايل الناجمة عن الدواء)، حُمامى متعددة الأشكال.

اضطرابات عامة

  • شائع جداً: تعب (12%).
  • شائع: وهن.

إضطرابات أخرى

  • نادراً جداً: ذأب حمامي جهازي، حساسية مفرطة (تشمل حساسية مفرطة بأعضاء متعددة) تتصف بالطفح، والحمى، وقد تحدث إصابات في أعضاء أو أجهزة أخرى، مثل الدم والجهاز الليمفاوي (مثلاً زيادة الخلايا الحمضية، نقص الصفيحات، نقص خلايا الدم البيضاء، إعتلال الغدد الليمفاوية، تضخم الطُحال)، والكبد (مثلاً خلل في إختبارات الوظيف الكبدية، إلتهاب كبدي)، والعضلات والمفاصل (مثلاً تورم المفاصل، ألم العضلات، ألم المفاصل)، والجهاز العصبي (مثلاً إعتلال دماغي كبدي)، والكُلى (مثلاً وجود بروتين في البول، إلتهاب كُلوى خلالي، فشل كُلوي)، والرئتين (مثلاً ضيق التنفس، وذمة رئوية، ربو، تشنجات شعبية، مرض رئوي خلالي)؛ وذمة وعائية وتفاعلات إستهدافية (أنظر التحذيرات والإحتياطات).

في الدراسات الإكلينيكية في الأطفال من سن شهر إلى أقل من 4 سنوات، كان الآثر المناوئ الأكثر شيوعاً في التقارير هو النُعاس، وقد حدث في حوالي 11% من المرضى.

وكانت الآثار المناوئة التي حدثت بمعدل تكرار أكبر من أو يُساوى 1% إلى أقل من 10% (شائع) هي الترنح، والتهيج، والقيء، والخمول، والتعب، ورأرأة العين، والرعشة، ونقص الشهية، وإرتفاع حمض البوليك في الدم.

تجاوز الجرعة

وردت تقاير عن حالات منعزلة لتجاوز الجرعة، وكانت الجرعة القصوى التي تم تناولها 2400 مجم، وقد تم علاج الأعراض وتعافى جميع المرضى.

العلامات والأعراض

يؤدي تجاوز الجرعة إلى أعراض مثل النُعاس، وخفة الرأس، والغثيان، والقيء، وفرط الحركة، ونقص صوديوم الدم، والترنح، ورأرأة العين.

العلاج

لا يوجد ترياق نوعي، يتم تقديم العلاج المناسب للأعراض والعلاج الداعم، يجب التفكير في إزالة الدواء بغسيل المعدة و/ أو إبطال مفعول الدواء بإعطاء الفحم النشط، يوصى بمراقبة الوظائف الحيوية، مع توجيه الإهتمام بصفة خاصة لإضطرابات التوصيل القلبي، وخلل الإلكتروليتات، والمشاكل التنفسية.

الخواص والآثار

آلية المفعول

النشاط الدوائى لترايلبتال (أوكسكاربازيبين) يتم أساساً من خلال المئيض MHD (مُشتق المونوهيدروكسي من أو كسكاربازيبين).

ويُعتقد أن آلية مفعول أوكسكاربازيبين و MHD تعتمد أساساً على صد قنوات الصوديوم الحساسة للفولتية، مما يؤدي إلى إستقرار الأغشية العصبونية المفرطة الإستثارية، وتثبيط الدفعات العصبونية المتكررة، وإبطاء الإنتشار المشبكي للنبضات الإستثارية.

قد يساهم أيضاً التدفق الزائد للبوتاسيوم وتشكيل قنوات الكالسيوم المنشطة بالفوليتة العالية في التأثير الدوائي المضاد للإختلاجات.

لم تُكتشف أي تأثيرات يُعتد بها مع الموصل العصبي بالمخ أو مواضع مُستقبلات التشكيل.

الآثار الدوائية

أوكسكاربازيبين ومئيضه الفعال MHD يزاولان أثراً فعالاً مضاداً للصرع في الحيوانات، وهما يحميان القوارض من النوبات التوترية الرمعية المعممة، وبدرجة أقل من النوبات الرمعية الصرعية، ويعملان على إخماد أو تقليل معدل حدوث النوبات الجزئية المعاودة المزمنة في القردة من نوع الريساس التي تحمل غرسات من الألومنيوم، لم يُشاهد حدوث إطاقة (أي تناقص النشاط المضاد للإختلاجات) في علاج النوبات التوترية الرمعية عندما تمت معالجة الفئران والجرذان يومياً لمدة 5 أيام و 4 أسابيع، على الترتيب، بإستعمال أوكسكاربازيبين أو MHD.

الفاعلية الإكلينيكية

يُستعمل ترايلبتال كدواء مضاد للصرع إما بمفرده أو بالإشتراك مع الأدوية الأخرى، ويُمكن إستعماله بدلاً من الأدوية الأخرى المضادة للصرع إذا ثبت أن هذه الأدوية لا تُسيطر بالقدر الكافي على النوبات.

الحرائك الدواية

الإمتصاص

يُمتص أوكسكاربازيبين بسرعة من القناة الهضمية، يُمتص على الأقل 95% عقب إعطاء الأقراص المغلفة والمُعلق الذي يؤخذ بالفم، تتعرض المادة الفعالة للأيض السريع والمتسع إلى المئيض النشط دوائياً 11،10- داي هيدرو- 10- هيدروكسي-كاربامازيبين (مُشتق المونوهيدروكسي، MHD).

في المتطوعين الذكور الأصحاء كان متوسط Cmax للمئيض MHD، عقب جرعة مفردة 600 مجم من ترايلبتال أقراص مُغلفة تم تناولها على معدة خاوية 31،5 ميكرومول/ لتر، وكان Tmax المقابل 5 ساعات، عقب تناول جرعة مفردة بالفم 600 مجم من مُعلق ترايلبتال على معدة خاوية، كان متوسط Cmax 24،9 ميكرومول/ لتر، و (وسيط) Tmax 6 ساعات في المتطوعين الذكور الأصحاء.
أثناء الإعطاء المتكرر، تكون الصيغتان المُعلق والأقراص مُتكافئتين حيوياً، لا يؤثر الطعام سواءاً على مدى أو سرعة إمتصاص أوكسكابازيبن، وبالتالي يُمكن تناول ترايلبتال مع الطعام أو بدونه.

التوزيع

يبلغ حجم التوزيع الظاهري للمئيض MHD 49 لتراً، يرتبط حوالي 40% من MHD ببروتينات المصل، لا سيما الألبومين، في حدود النطاق العلاجي المعني، لم يكن الإرتباط متوقفاً على التركيز في المصل، لا يرتبط أوكسكاربازيبين و MHD بألفا- 1- حمض جلايكوبروتين.

ينفذ أوكسكاربايبين ومئيضه النشط (MHD) عبر حاجز المشيمة، في إحدى الحالات كانت تركيزات MHD متماثلة في كل من بلازما المولود وبلازما الأم، في دراسة توازن واسعة النطاق في الإنسان، كان أوكسكاربازيبين غير المتغير، مسئولاً عن 2% فقط من إجمالي النشاط الإشعاعي في المصل، بينما كان حوالي 70% ناتجاً عن MHD، وكانت النسبة المتبقية متعلقة بمئيضات صُغرى تم إطراحها بسرعة.

يصل MHD إلى تركيزات حالة الثبات في المصل خلال 2- 3 أيام في المرضى الذين يتلقون ترايلبتال مرتين يومياً عند حالة الثبات، تكون الحرائك الدوائية للمئيض MHD خطية، كما توجد علاقة خطية بين مستويات MHD وبين الجرعة مع جرعات يومية 300- 2400 مجم.

الأيض

تقويم تقوم إنزيمات العصارة الخلوية في الكبد بتحويل أوكسكاباريبين بسرعة إلى MHD، وهو المسئول الرئيسي عن الأثر الدوائي لترايلبتال، يتعرض MHD لمزيد من الأيض بالتقارن مع حمض الجلوكورونيك، يتم أكسيدة كميات صغيرة (4% من الجرعة) إلى المئيض غير النشط دوائيأ، المشتق 11،10- دايهيدروكسي (DHD).

الإطراح

يتم إخراج أوكسكاربازيبين بصفة رئيسية بواسطة الكُليتين، أساساً على هيئة مئيضات، أكثر من 95% من الجرعة تتواجد في البول، وأقل من 1% تكون على هيئة أوكسكاربازيبين غير المُتغير، أقل من 4% من الجرعة المُعطاة يتم إخراجها في البراز، حوالي 80% من الجرعة يتم إخراجها في البول إما على هيئة جلوكورونيد MHD (49%) أو على هيئة MHD غير المتغير (27%)؛ أما المئيض DHD غير النشط فهو يمثل حوالي 3% من الجرعة، ومتقارن أوكسكاربازيبين يُمثل حوالي 13%.

يتم إطراح أوكسكاربازيبين بسرعة من بعمر نصفي بين 1،3و 2.3 ساعة، وعلى النقيض، فإن متوسط العمر النصفي في المصل للمئيض MHD يبلغ 9،3 زائد أو ناقص 1،8 ساعة.

معلومات إضافية عن Trileptal ترايلبتال

الشكل الصيدلاني وكمية المادة الفعالة في كل وحدة: أقراص مغلفة (محززة على الجانبين) تحتوي على 150 أو 300 أو 600 مجم اوكسكاربازيبين.

مُعلق يؤخذ بالفم يحتوي على 60 مجم اوكسكاربازيبين في كل ملليلتر (مرفق بالعبوة سرنجو 1 ملليلتر أو 10 ملليلتر لإعطاء جرعة بالفم).

بواسطة: نوفارتس فارما – شركة مساهمة.

صورة, عبوة, ترايلبتال, Trileptal
صورة: عبوة ترايلبتال Trileptal
رابط مختصر:

رأي واحد حول “ترايلبتال – Trileptal | لعلاج النوبات التوترية الرمعية/ الصرع”

  1. كتب لى الطبيب تريلبتال٣٠٠ لعلاج الام الفقرات القطنيه و اخدته لمده ٣ سنوات. و لا اشعر بتحسن و اريد توقفه ارجو ارشادى فى كيفيه توقفه انا حاليا باخد قرص واحد ٣٠٠. بالليل و اشكركم

    رد

أضف تعليق