Oops! It appears that you have disabled your Javascript. In order for you to see this page as it is meant to appear, we ask that you please re-enable your Javascript!

كو تارج – Co-Tareg | لعلاج إرتفاع ضغط الدم

كو- تارج Co-Tareg / فالسارتان Valsartan

إذا تم حدوث حمل خلال العلاج، يجب التوقف عن تناول عقار كوتارج بأسرع وقت مُمكن، إذ قد يؤدي هذا إلى إصابة الجنين أو حتى وفاته.
تركيبة من مناهضات الأنجيوتنسين “2” (فالسارتان) مع أحد مُدرات البول (هيدروكلوروثيازيد)

الوصف والتركيب:
الشكل الصيدلانى: أقراص مغلفة 80/12.5 مجم، 160،5/ مجم، مجم، 160/25 مجم، 320/12.5 مجم 320/25 مجم .

كوتارج 80/21.5 مجم: أقراص مغلفة بيضاوية، محدبة قيلاً، غير قابلة للإنقسام، وبيلغ طولها 10.2 مللي متر تقريباً وعرضها 5.4 مللي متر تقريباً، ويبلغ وزنها 156 مجم تقريباً. الأقراص لونها برتقالي فاتح ومحفور على إحدى جانبيها أحرف “HGH” وحرفي “CG” على الجانب الأخر.

كوتارج 12.5/ 160 مجم: أقراص مغلفة بيضاوية، محدبة قيلاً، غير قابلة للإنقسام، وبيلغ طولها 15.2 مللي متر تقريباً وعرضها 6.2 مللي متر تقريباً، ويبلغ وزنها 312 مجم تقريباً. الأقراص لونها أحمر داكن ومحفور على إحدى جانبيها أحرف “HHH” وحرفي “CG” على الجانب الأخر.

كوتارج 25/ 160 مجم: أقراص مغلفة بيضاوية، محدبة قيلاً، غير قابلة للإنقسام، وبيلغ طولها 14.2 مللي متر تقريباً وعرضها 5.7 مللي متر تقريباً، ويبلغ وزنها 310 مجم تقريباً. الأقراص لونها برتقالي مائل إلى اللون البني ومحفور على إحدى جانبيها أحرف “HXH” وأحرف “NVR” على الجانب الأخر.

كوتارج 12.5/ 320 مجم: أقراص مغلفة بيضاوية، محدبة قيلاً، غير قابلة للإنقسام، وبيلغ طولها 17.6 مللي متر تقريباً وعرضها 8.2 مللي متر تقريباً، ويبلغ وزنها 608 مجم تقريباً. الأقراص لونها وردي ومحفور على إحدى جانبيها أحرف “HIL” وحرفي “NVR” على الجانب الأخر.

كوتارج 25/ 320 مجم: أقراص مغلفة بيضاوية، محدبة قيلاً، غير قابلة للإنقسام، وبيلغ طولها 17.7 مللي متر تقريباً وعرضها 8.2 مللي متر تقريباً، ويبلغ وزنها 620 مجم تقريباً. الأقراص لونها أصفر ومحفور على إحدى جانبيها أحرف “CTI” وحرفي “NVR” على الجانب الأخر.

المواد الفعالة:
يحتوي القرص الواحد على 80 مجم فالسارتان و 12.5 مجم هيدروكلوروثيازيد، أو 160 مجم فالسارتان و 12.5 مجم هيدروكلوروثيازيد، أو 160 مجم فالسارتان و 25 مجم هيدروكلوروثيازيد، أو 320 مجم فالسارتان و 12.5 مجم هيدروكلوروثيازيد، أو 320 مجم فالسارتان و 25 مجم هيدروكلوروثيازيد.
قد يختلف شكل اقراص بين الدول. قد لا تتوافر بعض تركيزات الجرعات في جميع الدول.

السواغات (المواد غير الفعالة):
كوتارج 12.5/ 80 مجم: ثاني أكسيد السيليكون الغروي؛ كروسبوفيدون؛ هيدروكسي بروبيل السليلوز؛ ستيرات الماغنسيوم؛ سيليلوز دقيق التبلور؛ بولي إيثيلين الجلايكول، تلك، ثاني أكسيد التيتانيوم (E171)، أكسيد الحديد الأحمر (E172)، أكسيد الحديد الأصفر (E172).

كوتارج 12.5/ 160 مجم: ثاني أكسيد السيليكون الغروي؛ كروسبوفيدون؛ هيدروكسي بروبيل ميثيل السليلوز؛ ستيرات الماغنسيوم؛ سليلوز دقيق التبلور؛ بولي إيثيلين الجلايكول؛ تلك؛ ثاني أكسيد التيتانيوم (E171)؛ أكسيد الحديد الأحمر (E172).

كوتارج 25/ 160 مجم: ثاني أكسيد السيليكون الغروي؛ كروسبوفيدون؛ هيدروكسي بروبيل ميثيل السليلوز؛ ستيرات الماغنسيوم؛ سليلوز دقيق التبلور؛ بولي إيثيلين الجلايكول؛ تلك؛ ثاني أكسيد التيتانيوم (E171)؛ أكسيد الحديد الأحمر (E172)؛ أكسيد الحديد الأصفر (E172)؛ أكسيد الحديد الأسود (E172).

كوتارج 12.5/ 320 مجم: ثاني أكسيد السيليكون الغروي؛ كروسبوفيدون؛ هيدروكسي بروبيل ميثيل السليلوز؛ ستيرات الماغنسيوم؛ سليلوز دقيق التبلور؛ بولي إيثيلين الجلايكول؛ تلك؛ أكسيد الحديد الأسود (E172)؛ ثاني أكسيد التيتانيوم (E171)؛ أكسيد الحديد الأحمر (E172).

كوتارج 25/ 320 مجم: ثاني أكسيد السيليكون الغروي؛ كروسبوفيدون؛ هيدروكسي بروبيل ميثيل السليلوز؛ ستيرات الماغنسيوم؛ سليلوز دقيق التبلور؛ بولي إيثيلين الجلايكول؛ تلك؛ ثاني أكسيد التيتانيوم (E171)؛ أكسيد الحديد الأصفر (E172).

دواعي استعمال كو تارج:

علاج إرتفاع ضغط الدم لدى البالغين، بداءاً من 18 عاماً فأكبر.
يُمكن إستخدام عقار كوتارج في علاج إرتفاع ضغط الدم في المرضى الذين لا يتم التحكم في ضغط الدم لديهم بشكل كاف من خلال العلاج الأُحادي. وقد يتم إستخدام عقار كوتارج كعلاج أولي للمرضى الذين قد يكونون بحاجة إلى عقاقير متعددة لتحقيق قيم ضغط الدم المُستهدفة. يجب أن يعتمد إختيار عقار كوتارج كعلاج أولي لإرتفاع ضغط الدم على تقييم الفوائد والمخاطر المحتملة.

الجرعة والتناول:
الجرعة:
الجرعة الموصى بتناولها من عقار كوتارج هي قرص مغلف واحد في اليوم. عندما يكون الأمر مناسباً من الناحية السريرية يُمكن تناول 80 مجم فالسارتان و 12.5 مجم هيدروكلوروثيازيد أو 160 مجم فالسارتان و 12.5 مجم هيدروثيازيد أو 320 مجم فالسارتان عقار و 12.5 مجم هيدروثيازيد. عند الضرورة، يُمكن تناول 160 مجم فالسارتان و 25 مجم هيدروثيازيد 320 مجم فالسارتان و 25 مجم هيدروثيازيد.
للعلاج الأولى: تكون جرعة البدء المعتادة 160/12.5 مجم عقار كوتارج مرة واحدة يومياً. يمكن زيادة الجرعة بعد مرور 2-1 أسابيع من العلاج إلى حد أقصى قدره قرص 320/25 مجم مرة واحدة يومياً حسب الحاجة للتحكم في ضغط الدم. لا يُوصى بتناول عقار كوتارج كعلاج أولي للمرضى الذين يُعانون من نفاذ الحجم داخل الأوعية (أنظر قسم: “تحذيرات وإحتياطات”).
الجرعة اليومية القصوى هي 320 مجم/ 25 مجم. يتم ملاحظة أقصى تأثير خافض لضغط الدم خلال 2- 4 أسابيع.

قصور وظائف الكُلى:
لا يلزم ضبط الجرعة في المرضى الذين يُعانون من قصور كلوي خفيف إلى مُعتدل (مُعدل الترشيخ الكبيبي (GFR) أقل من أو يساوي 30 مللي لتر/ دقيقة). بسبب مكون الهيدروكلوروثيازيد، يحظر إستعمال عقار كوتارج في المرضى الذين يُعانون من إنقطاع البول (أنظر قسم: “موانع الإستعمال”).
ويجب إستخدامه بحرص في المرضي الذين يُعانون من قصور كلوي شديد (مُعدل الترشيح الكبيبي أقل من 30 مللي لتر/ دقيقة) (أنظر القسم: “تحذيرات وإحتياطات” وأيضاً القسم “خصائص الدواء السريرية”). تُعد مدرات البول الثيازيدية غير فعالة كعلاج أُحادي في حالات القصور الكُلوي الشديد (مُعدل الترشيح الكبيبي أقل من 30 مللي لتر/ دقيقة)، ولكن قد تكون مُفيدة في هؤلاء المرضي، عند إستخدامها بمُصاحبة أحد مدرات البول الحلقية حتى في المرضى ممن لديهم مُعدل الترشيح الكبيبي أقل من 30 مللي لتر/ دقيقة بشرط توخي الحذر.

قصور وظائف الكبد:
لا يلزم ضبط الجرعة في المرضى الذين يُعانون من قصور كبدي خفيف إلى مُعتدل. يجب أن يتم إستخدام عقار كوتارج بحذر في المرضى الذين يُعانون من إختلال شديد في وظائف الكبد، لإحتوائه على المّكون هيدروكلوروثيازيد. يجب توخي حذر خاص عند إستخدام عقار كوتارج في المرضى الذين يُعانون من إضطرابات إنسدادية بالقنوات المرارية، لإحتوائه على المكّون فالسارتان، (أنظر قسم: “التحذيرات والإحتياطات”).

المرضى من الأطفال (أقل من 18 عاماً):
لم يتم التحقق من أمان وفعالية عقار كوتارج في الأطفال ممن تقل أعمارهم عن 18 عاماً.

موانع الإستعمال:
في حالة فرط الحساسية تجاه فالسارتان، وهيدروكلوروثيازيد، والمُنتجات الدوائية الأخرى المُشتقة من سلفوناميد، أو أي من السواغات بعقار كوتارج.
الحمل (أنظر قسم: “السيدات ممن لديهم القدرة على الحمل (WOCBP)، الحمل، الرضاعة الطبيعية والخصوبة”).
يحظر إستعمال عقار كوتارج في المرضى الذين يُعانون من إنقطاع البول، لإحتوائه على هيدروكلوروثيازيد.
الإستعمال المتزامن لمُناهضات مُستقبلات الأنجيوتنسين- بما في ذلك فالسارتان- أو لمُثبطات الإنزيم المُحول للأنجيوتنسين مع عقار اليسكيرين من قبل المرضى الذين يُعانون من مرض السُكري أو القصور الكُلوي (أنظر قسم: “التداخلات الدوائية”، والقسم الفرعي “الإحصار المزدوج لنظام الرينين- أنجيوتنسين”).

تحذيرات وإحتياطات:
التغيُرات في الإلكتروليتات بالبلازما:
يجب توخي الحذر عند الإستعمال المتزامن مع مُكملات البوتاسيوم أو الأدوية المدرة للبول المُفرة للبُوتاسيوم أو بدائل الملح التي تحتوي على البوتاسيوم أو العقاقير الأخرى التي قد ترفع من مستويات البوتاسيوم (مثل عقار هيبارين وما شابه). قد يؤدي إستخدام مدرات البول الثيازيدية إلى ظهور جديد لنقص بوتاسيوم الدم أو تفاقم نقص بوتاسيوم الدم القائم بالفعل. ينبغي تناول مدرات البول الثيازيدية بحذر في المرضى الذين يُعانون من حالات تنطوي على تعزيز/ زيادة في فقدان البوتاسيوم، على سبيل المثال الأمراض الكُلوية المصحوبة بفقدان الملح وقصور وظائف الكُلى قبل الكُلوي (قلبي المنشأ). إذا كان نقص بوتاسيوم الدم مصحوباً بأعراض سريرية (مثل الوهن العضلي، شلل جزئي، أو تغيُرات برسم القلب)، فيجب وقف العلاج بعقار كوتارج. يُنصح بتصحيح نقص بوتاسيوم الدم وأي نقص مُصاحب في ماغنسيوم الدم قبل بدء العلاج بالثيازيدات. وينبغي التحقق دورياً من تركيزات البوتاسيوم والماغنسيوم في الدم يجب مُراقبة جميع المرضى الذين يتلقون مُدرات البول الثيازيدية لحدوث إضطرابات في الكهارل (الإلكتروليتات)، وعلى وجه الخصوص؛ في البوتاسيوم، قد يؤدي إستخدام مُدرات البول الثيازيدية إلى ظهور جديد لنقص صوديوم الدم، وقلاء نقص كلوريد الدم، أو تفاقم نقص صوديوم الدم القائم بالفعل. في حالات فردية، لوحظ حدوث نقص بصوديوم الدم، يُصاحبه أعراض عصبية (الغثيان، والإرتباك المُترقي، واللامُبالاة). لذا يُنصح بالمراقبة المنتظمة لتركيزات الصوديوم في الدم.

المرضى الذين يُعانون من نفاذ بحجم الدم و/ أو نفاذ الصوديوم:
في حالات نادرة، قد يحدث إنخفاض بضغط الدم مصحوباً بأعراض؛ بعد بدء العلاج بعقار كوتارج في المرضى ممن لديهم نفاذ شديد بحجم الدم و/ أو نفاذ الصوديوم بالدم، مثل هؤلاء المرضى الذين يتلقون جرعات مُرتفعة من مُدرات البول. يجب فقط إستخدام كوتارج بعد تصحيح أي حالة قائمة من نفاذ الصوديوم بالدم و/ أو نفاذ بحجم الدم وإلا فيجب أن يبدأ العلاج تحت إشراف طبي دقيق إذا حدث إنخفاض في ضغط الدم نتيجة تناول عقار كوتارج، فلابد من وضع المرضى في وضعية الإستلقاء وإعطائه محلولاً ملحياً عادياً عن طريق التسريب في الوريد إذا لزم الأمر. ويُمكن مواصلة العلاج بمجرد أن يستقر ضغط الدم.

المرضى الذين يُعانون من ضيق الشُريان الكُلوي:
يجب أن يُستخدم كوتارج بحذر عند علاج إرتفاع ضغط الدم في المرضى الذين يُعانون من ضيق بجانب واحد أو على الجانبين بالشُريان الكُلوي، بالأوعية المُغذية لكُلية وحيدة حيث أنه قد يحدث إرتفاعاً في مستويات اليوريا والكرياتينين بالدم في مثل هؤلاء المرضى.

المرضى المُصابون بقصور وظائف الكُلى:
لا يلزم ضبط الجرعة في المرضى الذين يُعانون من قصور كُلوي خفيف إلى مُعتدل (مُعدل الترشيح الكبيبي “GFR” أكبر من أو يُساوي30 مللي لتر/ دقيقة). يجب إستخدام عقار كوتارج بحذر في حالات القصور الكُلوي الشديد (مُعدل الترشيح الكبيبي “GFR” أقل من30 مللي لتر/ دقيقة). نظراً لإحتوائه على المكّون هيدروكلوروثيازيد. قد ينتج عن مدرات البول الثيازيدية حدوث أزوتيمية في المرضى الذين يُعانون من مرض مُزمن بالكُلى. تُعد مُدرات البول الثيازيدية غير فعالة كعلاج أُحادي في حالات القصور الكُلوي الشديد (مُعدل الترشيح الكبيبي أقل من 30 مللي لتر/ دقيقة)، ولكن قد تكون مُفيدة عند إستخدامها بمُصاحبة مدرات البول الحلقية حتى في المرضى ممن لديهم مُعدل الترشيح الكبيبي أقل من 30 مللي لتر/ دقيقة بشرط توخي الحذر (أنظر قسم: “الجرعة والتناول” وقسم “خصائص الدواء السريرية”- القسم الفرعي “الحركيات الدوائية”).
يجب تجنب إستخدام مناهضات مستقبلات الأنجيوتنسين- بما في ذلك فالسارتان- أو مُثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين مع عقار اليسكيرين من قبل المرضى الذين يُعانون من قصور كُلوي شديد (مُعدل الترشيح الكبيبي أقل من 60 مللي لتر/ دقيقة) (أنظر قسم: “التداخلات الدوائية”- القسم الفرعي “الإحصار المزدوج لنظام الرينين- أنجيوتنسين”).

المرضى المُصابون بقصور وظائف الكبد:
لا يلزم ضبط الجرعة للمرضى المُصابون بقصور كبدي خفيف إلى مُعتدل. يجب إستخدام عقار كوتارج بحذر بالغ في المرضى الذين يُعانون إضطرابات إنسدادية بالقنوات المرارية وفي المرضى الذين يُعانون من قصور شديد في وظائف الكبد (أنظر قسم: “الجرعة والتناول” وقسم “خصائص الدواء السريرية”- القسم الفرعي “الحركيات الدوائية”).

الوذمة الوعائية:
تم الإبلاغ عن حدوث وذمة واعائية، تتضمن تورم الحنجرة والمزمار، وتُسبب إنسداد القصبات الهوائية و/ أو تورم الوجه، الشفتين، البلعوم و/ أو اللسان في المرضى الذين عُلجوا بفالسارتان، كما عانى بعض المرضى من قبل من وذمة وعائية نتيجة تناول عقاقير أخرى من بينها مُثبطات الإنزيم المُحول للأنجيوتنسين. يجب إيقاف تناول عقار كوتارج على الفور في المرضى الذين أُصيبوا بوذمة وعائية، ويجب ألا يتناولوا عقار كوتارج مرة أخرى.

الذئبة الحمامية الجهازية:
تم الإبلاغ عن أن مُدرات البول الثيازيدية، بما فيها هيدروكلوروثيازيد، تؤدي إلى تفاقم أو تنشيط الذئبة الحمامية الجهازية.

إضطرابات الإستقلاب الأخرى:
قد تُغير مُدرات البول الثيازيدية، بما في ذلك هيدروكلوروثيازيد، من نسبة تحمل الجلوكوز وترفع من مستويات الكوليستيرول والدهون الثلاثية في الدم. مثل مُدرات البول الأخرى، قد يرفع هيدروكلوروثيازيد من مستوى حمض اليوريك في الدم نتيجة لإنخفاض تصفية حمض اليوريك مما قد يُسبب أو يؤدي إلى تفاقم فرط حمض اليوريك في الدم وكذلك الإصابة بمرض النقرس في المرضى المُعرضين لذلك. تُقلل الثيازيدات من التخلص من الكالسيوم في البول، وقد يؤدي إلى إرتفاع طفيف في كالسيوم الدم في غياب أية إضطرابات معروفة ترتبط بإستقلاب الكالسيوم. نظراً إلى أن هيدروكلوروثيازيد يُمكن أن يُزيد من مستويات الكالسيوم في الدم، لذا يجب إستخدامه بحذر في المرضى الذين يُعانون من فرط كالسيوم الدم. قد يكون فرط كالسيوم الدم الملحوظ غير المُستجيب لسحب الثيازيدات أو الذي يصل إلى أكبر من أو يُساوي 12 مجم/ ديسيلتر دليلاً على وجود آلية لفرط كالسيوم الدم مُستقلة عن الثيازيدات.
لُوحظت تغيرات باثولوجية في الغُدة المُجاورة للدرقية لدى المرضى الذين يُعانون من فرط كالسيوم الدم ونقص فوسفات الدم في عدد قليل من المرضى الذين يتناولون علاجاً بالثيازيدات لفترة طويلة. إذا حدث فرط كالسيوم الدم، فسيستلزم الأمر مزيد من التوضيح التشخيصي.

إضطرابات عامة:
ترتفع إحتمالية حدوث تفاعلات فرط الحساسية تجاه هيدروكلوروثيازيد في المرضى الذين يُعانون من الحساسية والربو.

الزرق ضيق الزاوية:
صاحب هيدروكلوروثيازيد (أحد السلفوناميدات) تفاعلات ذاتية التحسس تؤدي إلى الإصابة بقصر النظر الحآد العابر والزرق ضيق الزاوية (مرض الجلوكوما أو المياه الزرقاء). تشمل الأعراض بداية حادة لحدوث إنخفاض في حدة البصر أو ألم بالعين وعادة ما يحدث خلال فترة من ساعات إلى أسابيع من بدء تناول العقار. يُمكن أن يؤدي الزرق ضيق الزاوية (مرض الجلوكوما أو المياه الزرقاء) غير المُعالج إلى فقدان دائم للرؤية. تكون أول خطوة في العلاج (العلاج الأولي) هي إيقاف تناول الهيدروكلوروثيازيدات بأسرع ما يُمكن قد يستلزم الأمر النظر في العلاج الطبي أو الجراحي الفوري إذا إستمر ضغط العين غير مُنضبطاً. قد تُشكل عوامل خطر الإصابة بالزرق ضيق الزاوية تاريخ من الحساسية تجاه السلفوناميدات أو البنسلينات.

المرضى الذين يُعانون من هبوط القلب/ ما بعد إحتشاء عضلة القلب:
بالنسبة للمرضى الذين قد تعتمد لديهم وظيفة الكُلى على نشاط نظام الرينين- أنجيوتنسين- الدوستيرون (مثل المرضى الذين يُعانون من هبوط القلب الإحتقاني الشديد)، فلقد نجم عن علاجهم بمُثبطات الإنزيم المُحول للأنجيوتنسين أو مُناهضات مُستقبلات الأنجيوتنسين حدوث قلة البول و/ أو أزوتيمية مُتدهورة، وفي حالات نادرة؛ فشل كُلوي حاد و/ أو الوفاة. يجب أن يتضمن تقييم المرضى دائماً تقييم لوظائف الكُلى في المرضى الذين يُعانون من هبوط القلب أو ما بعد إحتشاء عضلة القلب.

الإحصار المزدوج لنظام الرينين- أنجيوتنسين:
يجب توخي الحذر عند تناول العقار بمُصاحبة مناهضات مُستقبلات الأنجيوتنسين- بما في ذلك فالسارتان- أو مع عقاقير أخرى حاصرة لنظام الرينين- أنجيوتنسين مثل مُثبطات الإنزيم المُحول للأنجيوتنسين أو عقار اليسكيرين (أنظر قسم: “التداخلات الدوائية”، والقسم الفرعي “الإحصار المزدوج لنظام الرينين- أنجيوتنسين”).

الآثار الجانبية للعقار:
الآثار الجانبية للعقار التي تم الإبلاغ عنها في التجارب السريرية وفي النتائج المعملية التي تحدث بشكل أكثر تكراراً عند تناول فالسارتان مع هيدروكلوروثيازيد مُقارنة بالعقار المُموه والتقارير الفردية بمرحلة ما بعد التسويق، يتم عرضها أدناه وفقاً لفئة العضو الجهازي. الآثار الجانبية التي ثبت حدوثها مع كل مكون عند تناوله مُنفرداً والتي لم تتم مُلاحظتها في التجارب السريرية، قد تحدث أثناء العلاج بفالسارتان/ هيدروكلوروثيازيد.
• تم تصنيف الآثار الجانبية ضمن كل مجموعة تكرار بالترتيب التنازلي للخطورة:
مُعدل الآثار الجانبية للعقار مع بفالسارتان/ هيدروكلوروثيازيد:

– إضطرابات الدم والجهاز الليمفاوي:
غير معروفة: قلة خلايا العدلات.
– إضطرابات التغذية والتمثيل الغذائي (الإستقلاب/ الأيض):
غير شائع: جفاف.
غير معروف: نقص بوتاسيوم الدم، نقص صوديوم الدم.
– إضطرابات الجهاز العصبي:
نادرة جداً: دوخة.
غير شائعة: إضطرابات الإحساس.
غير معروفة: إغماء.
– إضطرابات العينين:
غير شائعة: عدم وضوح الرؤية.
– إضطرابات الأُذن والأُذن الداخلية:
غير شائعة: طنين بالأُذن.
– إضطرابات الأوعية الدموية:
غير شائعة: إنخفاض ضغط الدم.
– إضطرابات الجهاز التنفسي، والصدر والمنصفي:
غير شائعة: سُعال.
غير معروفة: وذمة رئوية غير قلبية.
– إضطرابات الجهاز الهضمي:
نادرة جداً: إسهال.
– إضطرابات العضلات والعظام والنسيج الضام:
غير شائعة: آلام عضلية.
نادرة جداً: آلام بالمفاصل.
– إضطرابات الكُلى والجهاز البولي:
غير معروفة: فشل كُلوي.
– إضطرابات عامة وتلك المُتعلقة بموضع التناول:
غير شائعة: إرهاق.
– الفحوصات:
غير معروفة: إرتفاع مستويات حمض اليوريك، والبيليروبين، والكرياتينين في الدم، وإرتفاع اليوريا في الدم.
• لوحظت الأعراض التالية أيضاً خلال التجارب السريرية في المرضى الذين يُعانون من إرتفاع ضغط الدم بصرف النظر عن العلاقة السببية بينها وبين عقار الدراسة: ألم في أعلى البطن، قلق، إلتهاب المفاصل، وهن، آلام الظهر، إلتهاب الشُعب الهوائية، وإلتهاب الشُعب الهوائية الحآد، ألم في الصدر، دوخة وضعية، عُسر الهضم، ضيق التنفس، جفاف الفم، رُعاف، خلل الإنتصاب، إلتهاب المعدة والأمعاء، صداع، فرط التعرق، خدر، أنفلونزا، أرق، إلتواء الأربطة، تشنجات العضلات، إجهاد العضلات، إحتقان الأنف، إلتهاب البلعوم الأنفي، غثيان، آلام الرقبة، وذمة، وذمة طرفية، إلتهاب الأُذن الوسطى، ألم في الأطراف، خفقان، ألم في البلعوم والحنجرة، كثرة التبول، حُمى، إلتهاب الجيوب الأنفية، إحتقان الجيوب الأنفية، نُعاس، تسارع ضربات القلب، إلتهاب الجهاز التنفسي العلوي، إلتهابات المسالك البولية، دوار، العدوى الفيروسية، وإضطرابات الرؤية.

معلومات إضافية عن المكونات الفردية:
قد تحدث الآثار الجانبية التي تم ذكرها سابقاً والتي حدثت مع أحد المكونات الفردية كآثار مُحتملة غير مرغوب فيها مع عقار كوتارج كذلك، حتى لو لم يتم ملاحظتها في التجارب السريرية أو خلال مرحلة ما بعد التسويق.

فالسارتان:
مُعدل تكرار حدوث الآثار الجانبية للعقار مع فالسارتان:
– إضطرابات الدم والجهاز الليمفاوي:
غير معروفة: إنخفاض مستوى الهيموجلوبين، إنخفاض مستوى الهيماتوكريت، قلة الصفائح الدموية.
– إضطرابات الجهاز المناعي:
غير معروفة: فرط الحساسية بما في ذلك داء المصل.
– إضطرابات التغذية والتمثيل الغذائي (الإستقلاب/ الأيض):
غير معروفة: إرتفاع مستوى البوتاسيوم في الدم.
– إضطرابات الأُذن والأُذن الداخلية:
غير معروفة: دوار.
– إضطرابات الأوعية الدموية: غير معروفة: إلتهاب الأوعية الدموية.
– إضطرابات الجهاز الهضمي: غير شائعة: ألم في البطن.
– إضطرابات الكبد والقنوات المرارية: غير معروفة: إختبارات وظائف الكبد غير طبيعية.
– إضطرابات الجلد ونسيج أسفل الجلد: غير معروفة: وذمة وعائية، وطفح جلدي، إلتهاب الجلد الفُقاعي، وحكة.
– إضطرابات الكُلى والجهاز البولي: غير معروفة: فشل كُلوي.

• لوحظت الأعراض التالية أيضاً خلال التجارب السريرة في المرضى الذين يُعانون من إرتفاع ضغط الدم بصرف النظر عن العلاقة السببية بينها وبين عقار الدراسة: ألم المفاصل، وهن، آلام الظهر، إسهال، دوخة، وصداع، أرق، إنخفاض الرغبة الجنسية، غثيان، وذمة، إلتهاب البلعوم، إلتهاب الأنف، إلتهاب الجيوب الأنفية، عدوى الجهاز التنفسي العلوي وعدوى فيروسية.
• هيدروكلوروثيازيد: تكرار حدوث الآثار الجانبية للعقار مع هيدروكلوروثيازيدك
– إضطرابات الدم والجهاز الليمفاوي: نادرة: قلة الصفائح الدموية والتي أحياناً تكون مصحوبة بفرفرية.
نادرة جداً: نقص خلايا الدم البيضاء، نُدرة المُحببات، فشل النُخاع العظمي وفقر الدم الإنحلالي.
غير معروفة: فقر الدم اللاتنسجي.
– إضطرابات الجهاز المناعي: نادرة جداً: إلتهاب الأوعية الدموية النخري- تفاعلات فرط الحساسية- أزمة تنفسية- بما في ذلك الإلتهاب الرئوي والوذمة الرئوية.
– إضطرابات التغذية والتمثيل الغذائي (الإستقلاب/ الأيض):
شائعة جداً: إرتفاع نسبة الدهون في الدم- تحدث بشكل أساسي عند تناول جرعات أكثر إرتفاعاً.
شائعة: نقص الماغنسيوم في الدم، وفرط حمض اليوريك في الدم وفقدان الشهية.
نادرة: فرط الكالسوم بالدم، فرط السُكر بالدم، بيلة سُكرية (وجود السُكر في البول) وتفاقم حالة السُكري الإستقلابية.
نادرة جداً: قلوية ناتجة عن نقص كلوريد الدم.
– الإضطرابات النفسية: نادرة: إضطراب النوم.
– إضطرابات الجهاز العصبي: نادرة: صداعن دوخة، إكتئاب، إضطرابات بالإحساس.
– إضطرابات العينين: نادرة: ضعف البصر وخاصة في الأسابيع القليلةالأولى من العلاج.
غير معروفة: الزرق ضيق الزاوية (مرض الجلوكوما أو المياه الزرقاء).
– إضطرابات القلب:
نادرة: إضطرابات النظم القلبي.
– إضطرابات الأوعية الدموية:
شائعة: إنخفاض ضغط الدم الإنتصابي؛ والذي قد يتفاقم بتناول الكحوليات، أدوية التخدير أو المُهدئات.
– إضطرابات الجهاز الهضمي:
شائعة: غثيان طفيف وقيء.
نادرة: ألم في البطن، إمساك وإسهال.
نادرة جداً: إلتهاب البنكرياس.
– إضطرابات الكبد والقنوات المرارية:
نادرة: ركود صفراوي أو يرقان.
– إضطرابات الجلد ونسيج أسفل الجلد:
شائعة: أرتيكاريا وأشكال أخرى من الطفح الجلدي.
نادرة: تفاعلات حساسية للضوء.
نادرة جداً: إنحلال البشرة النخري التسمُمي، تفاعلات جلدية مُشابهة لتلك الخاصة بالذئبة الحمامية، إعادة تنشيط الذئبة الحمامية الجلدية.
غير معروفة: إحمرار مُتعدد الأشكال:
– إضطرابات الجهاز العضلي الهيكلي والأنسجة الضامة:
غير معروفة: تقلصات عضلية.
– إضطرابات الكُلى والجهاز البولي:
غير معروفة: فشل كُلوي حاد، إضطرابات الكُلى.
– إضطرابات الجهاز التناسلي والثدي:
شائعة: إضطرابات الإنتصاب.
– إضطرابات عامة وتلك المتعلقة بموضع التناول:
غير معروفة: إرتفاع درجة حرارة الجسم، وهن.

التداخلات الدوائية:
فالسارتان- هيدروكلوروثيازيد:
قد تحدث التداخلات الدوائية التالية بسبب كلا المكونين بعقار كوتارج (فالسارتان و/ أو هيدروكلوروثيازيد):
الليثيوم: تم الإبلاغ عن زيادات قابلة للإرتداد في تركيزات الليثيوم وسُميته بالدم أثناء التناول المتزامن لليثيوم بمُصاحبة مُثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين أو مُنهضات مُستقبلات الأنجيوتنسين 2 أو الثيازيدات. نظراً لأن الثيازيدات تؤدي إلى خفض التصفية الكُلوية لليثيوم، يُفترض أن خطورة حدوث سُمية ناتجة عن الليثيوم قد تزداد بشكل أكبر مع عقار كوتارج. ولذلك، يوصى بمُراقبة تركيزات ليثيوم الدم بعناية أثناء الإستخدام المتزامن مع العقاقير الأخرى.

فالسارتان:
قد تحدث التداخلات الدوائية المُحتملة التالية الناتجة عن المكونات فالسارتان الموجود في عقار كوتارج:
الإحصار المزدوج لنظام الرينين- أنجيوتنسين مع مُناهضات مُستقبلات الأنجيوتنسين أو مُثبطات الإنزيم المُحول للأنجيوتنسين أو عقار اليسكيرين: يقترن إستعمال مُناهضات مُستقبلات الأنجيوتنسين- بما في ذلك فالسارتان- بالتزامن مع عقاقير أخرى تؤثر على نظام الرينين- أنجيوتنسين بزيادة مُعدل حدوث إنخفاض ضغط الدم وإرتفاع مستوى البوتاسيوم في الدم والتغييرات في وظائف الكُلى مُقارنة بالعلاج الأحادي. يُوصى بمراقبة ضغط الدم ووظائف الكُلى زالكهارل (الإليكتروليتات) في المرضى الذين يتناولون عقار كوتارج بالإضافة إلى عقاقير أخرى تؤثر على نظام الرينين- أنجيوتنسين (أنظر قسم: ” تحذيرات وإحتياطات”).
يجب تجنب الإستخدام المتزامن لمُناهضات مُستقبلات الأنجيوتنسين- بما في ذلك فالسارتان- أو لمُثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين مع عقار اليسكيرين من قبل المرضى الذين يُعانون من قصور كُلوي شديد (مُعدل الترشيح الكبيبي أقل من 60 مللي لتر/ دقيقة) (أنظر قسم: “تحذيرات وإحتياطات”). يُنهى عن الإستعمال المتزامن لمُناهضات مُستقبلات الأنجيوتنسين- بما في ذلك فالسارتان- أو مُثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين مع عقار اليسكيرين من قبل المرضى الذين يُعانون من مرض السُكري (أنظر قسم: “موانع الإستعمال”).
البوتاسيوم: يجب توخي الحذر عند الإستعمال المتزامن مع مُكملات البوتاسيوم أو الأدوية المُدرة للبول الموفرة للبوتاسيوم أو دائل الملح التي تحتوي على البوتاسيوم أو العقاقير الأخرى التي قد تُغير من مستويات البوتاسيوم (مثل عقار هيبارين وما شابه)، حيث أنها قد تؤدي إلى فرط بوتاسيوم الدم، كما يجب مُراقبة مستويات البوتاسيوم بشكل مُتكرر.
مضادات الإلتهاب غير الستيرويدية بما في ذلك مُثبطات الأكسدة الحلقية-2 (COX-2) الإنتقائية: قد يُضعف التأثير الخافض لضغط الدم عند تناول مُناهضات مُستقبلات الأنجيوتنسين2 بالتزامن مع مُضادات الإلتهاب غير الستيرويدية.
بالإضافة إلى ذلك، قد يؤدي الإستعمال المتزامن لمُناهضات مُستقبلات الأنجيوتنسين2 مع مُضادات الإلتهاب غير الستيرويدية من قبل المرضى كبار السن، الذين يُعانون من نفاذ/ نقص حجم الدم (بما في ذلك المرضى الذين يُعالجون بأدوية مُدرة للبول)، أو المُصابين بإختلال وظائف الكُلى، إلى زيادة التعرض لخطر تدهور وظائف الكُلى. ولذا، يوصى بمُراقبة وظائف الكُلى عند بدء العلاج أو تعديله للمرضى الذين يُعالجون بالفالسارتان ويتناولون مُضادات الإلتهاب غير الستيرويدية بصورة متزامنة.
النواقل: تُشير النتائج المأخوذة من دراسة داخل المختبر أستُخدم فيها نسيج من كبد الإنسان إلى أن فالسارتان يُمثل ركيزة لناقل الإمتصاص الكبدي “OATPIBI” وناقل التدفق الكبدي “MRP2” وقد يؤدي التناول المتزامن لمُثبطات ناقل الإمتصاص (عقار ريفامبين، عقار سيكلوسبورين) أو ناقل التدفق (عقار ريتونافير) إلى زيادة التعرض الجهازي لفالسارتان.
خلال العلاج الأحادي بفالسارتان، لم لم توجد تداخلات ذات أهمية إكلينيكية بين العقاقير بعد تناول العقاقير التالية: سيميتيدين، وارفارين، فروسيميد، ديجوكسين، اتينولرل، إندوميتاسين، هيدروكلوروثيازيد، أملوديبين، جليبنكلاميد.
هيدروكلوروثيازيد:
قد تحدث التفاعلات الدوائية المُحتملة التالية نتيجة لوجود عنصر الثيازيد في عقار كوتارج:
الأدوية الأخرى الخافضة لضغط الدم: تُحفز الثيازيدات من التأثير الخافض لضغط الدم للأدوية الأخرى الخافضة لضغط الدم (على سبيل المثال؛ جوانيثيدين، ميثيل دوبا، حاصرات بيتا، مُوسعات الأوعية الدموية، حاصرات قنوات الكالسيوم، مُثبطات إنزيم تحويل الأنجيوتنسين، حاصرات مُستقبلات أنجيوتنسين2- (ARBs)، مُثبطات الرينين المُباشرة (DRIs).
مُرخيات العضلات الهيكلية: تقوم الثيازيدات، بما في ذلك هيدروكلوروثيازيد، بتحفيز عمل مُرخيات العضلات الهيكلية مثل مُشتقات كّورار.
المُنتجات الدوائية التي تؤثر على مستويات بوتاسيوم الدم: قد يزداد التأثير الخافض لبوتاسيوم الدم الناتج عن تناول مُدرات البول عن طريق التناول المُتزامن لمُدرات البوتاسيوم أو الكورتيكوستيرويدات أو الهرمون الموجه لقشرة الكظر أو امفوتيريسين أو كربينوكسولون أو البنسلين جي أو مُشتقات حمض الساليسيليك أو الأدوية المُضادة لإضطرابات النظم القلبي (أنظر قسم: “تحذيرات وإحتياطات”).
المُنتجات الدوائية التي تؤثر على مستويات الصوديوم في الدم: يُمكن تكثيف/ تضخيم تأثير مُدرات البول الخافض لصوديوم الدم من خلال التناول المتزامن لأدوية مثل مُضادات الإمتئاب، مُضادات الذُهان، ومُضادات الصرع، وما إلى ذلك. يُرجى توخي الحذر عند التناول طويل المدى لهذه العقاقير (أنظر القسم: “تحذيرات وإحتياطات”).
أدوية مرض السُكري: قد تُغير السيازيدات من القدرة على تحمل الجلوكوز. قد يكون من الضروري تعديل جرعة الأنسولين والأدوية المُضادة لمرض السُكري التي يتم تناولها عن طريق الفم.
جليكوزيدات الديجيتالس: قد ينتج عن تناول الثيازيد نقص بوتاسيوم الدم أو نقص ماغنسيوم الدم كآثار غير مرغوب فيها، مما قد يُحفز الإصابة بإضطرابات النظم القلبي الناتجة عن الديجيتالس (أنظر القسم: “تحذيرات وإحتياطات”).
مُضادات الإلتهاب غير الستيرويدية ومُثبطات إنزيم الأكسدة الحلقية “2” الإنتقائية: قد يُضعف التناول المتزامن لمُضادات الإلتهاب غير الستيرويدية (على سبيل المثال: أحد مُشتقات حمض الساليسيليك، أندوميثاسين) من النشاط/ التأثير المُدر للبول والخافض لإرتفاع ضغط الدم الخاص بعُنصر الثيازيد الموجود في عقار كوتارج. قد يؤدي وجود نقص بحجم الدم بالتزامن مع تناول العقار إلى الإصابة بفشل كُلوي حاد.
الوبيورينول: قد يرفع التناول المتزامن مع مُدرات البول الثيازيدية (بما في ذلك هيدروكلوروثيازيد) من إحتمالية حدوث تفاعلات فرط حساسية تجاه الوبيورينول.
أمانتادين: قد يرفع التناول المتزامن مع مُدرات البول الثيازيدية (بما في ذلك هيدروكلوروثيازيد) من خطورة الإصابة بالآثار الجانبية لعقار أمانتادين.
مُضادات الأورام: (على سبيل المثال؛ سيكلوفوسفاميد، ميثوتريكسيت): قد يُقلل التناول المتزامن مع مُدرات البول الثيازيدية من قدرة الكُلى على التخلص من الأدوية السامة للخلايا ويُعزز من آثارها الكابتة للنُخاع العظمي.
مُضادات الفعل الكوليني: قد يزيد تناول مُضادات الفعل الكوليني (على سبيل المثال: أتروبين، بيبريدين) من الإتاحة الحيوية لمُدرات البول الثيازيدية، ويبدو أن ذلك بسبب إنخفاض حركة الجهاز الهضمي ومُعدل تفريغ المعدة. وعلى العكس، فقد تُقلل الأدوية المُحفزة لحركة الجهاز الهضمي مثل سيسابريد من الإتاحة الحيوية لمُدرات البول الثيازيدية.
راتينات التبادل الأيوني: ينخفض إمتصاص المُدرات الثيازيدية بما في ذلك هيدروكلوروثيازيد، بواسطة كولسترامين أو كوليستيبول. ومع ذلك، فتنظيم مواعيد تناول جرعة هيدروكلوروثيازيد والراتينات، بحيث يتم تناول هيدروكلوروثيازيد 4 ساعات قبل أو 4- 6 ساعات بعد تناول الراتينات على الأقل، قد يُقلل بشكل كبير من إحتمالية التداخل الدوائي.
فيتامين د: قد يُضخم تناول مُدرات البول الثيازيدية، بما في ذلك هيدروكلوروثيازيد بمُصاحبة فيتامين “د” أو مع أملاح الكالسيوم، من إرتفاعات مستويات الكالسيوم في الدم.
سيكلوسبورين: قد يؤدي العلاج المتزامن بـ “سيكلوسبورين” إلى زيادة خطر الإصابة بفرط حمض يوريك الدم والإصابة بمُضاعفات مثل النقرس.
أملاح الكالسيوم: قد يؤدي العلاج المتزامن بمُدرات البول الثيازيدية إلى الإصابة بفرط كالسيوم الدم عن طريق إعادة الإمتصاص الأنبوبي للكالسيوم.
ديازوكسيد: قد يُعزز تناول مُدرات البول الثيازيدية من آثار فرط جلوكوز الدم الخاصة بعقار ديازوكسيد.
ميثيل دوبا: كانت هناك تقارير في النشرات حول الإصابة لفقر الدم الإنحلالي عند تناول هيدروكلوروثيازيد بالتزامن مع ميثيل دوبا.
الكحوليات، الباربيتيورات أو المخدرات: قد يُضخم التناول المتزامن لمُدرات البول الثيازيدية مع الكحوليات أو الباربيتورات أو الأدوية المخدرة من إنخفاض ضغط الدم الإنتصابي.
الأمينات الرافعة لضغط الدم: قد يُقلل تناول هيدروكلوروثيازيد من إستجابة الجسم للأمينات الرافعة لضغط الدم مثل نورادرينالين. الدلالة السريرية لهذا التأثير غير معروفة، ولا تُعد كافية كي تحول دون إستخدامها.

السيدات اللاتي لديهن القدرة على الحمل (WOCBP)، الحمل، الرضاعة الطبيعية والخصوبة:
السيدات ممن لديهن القدرة على الحمل: كما هو الحال بالنسبة لأي عقار يؤثر أيضاً وبشكل مباشر على نظام الرينين- أنجيوتنسين- الدوستيرون، ولا يجب إستخدام عقار كوتارج من قبل السيدات اللاتي تعتزمن الحمل. ويجب على متخصصي الرعاية الصحية الذين يصفون أية أدوية تؤثر على نظام الرينين- أنجيوتنسين- الدوستيرون إخبار السيدات ممن لديهن القدرة على الحمل بشأن أية مخاطر مُحتملة لهذه الأدوية أثناء الحمل.
الحمل: كما هو الحال بالنسبة لأي عقار يؤثر أيضاً بشكل مُباشر على نظام الرينين- أنجيوتنسين- ألدوستيرون، لا يجب إستخدام عقار كوتارج أثناء الحمل (أنظر قسم: “موانع الإستعمال”). نتيجة لآلية عمل مُناهضات الأنجيوتنسين 2، فلا يُمكن إستبعاد وجود خطورة على الجنين. كانت هناك بلاغات تُفيد بأن التعرض داخل الرحم لمُثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين (ACE) (فئة مُعينة من الأدوية التي تؤثر على نظام الرينين- الأنجيوتنسين- الألدوستيرون “RAAS”) التي يتم إعطاؤها للسيدات الحوامل خلال الثلث الثاني والثالث من الحمل، يؤدي إلى حدوث إصابة ووفاة الجنين في طور النمو. بالإضافة إلى ذلك، وإستناداً إلى البانات الإسترجاعية، إتضح أيضاً أن إستخدام مثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين خلال الثلث الأول كان مُقترناً بإحتمال التعرض لتشوهات خلقية. تم الإبلاغ عن حدوث إجهاض تلقائي وقلة السائل السلوي ومُعاناة الطفل المولود حديثاً من إختلال بوظائف الكُلى عندما تناولت السيدات من الحوامل فالسارتان عن غير عمد. يكون التعرض داخل الرحم لمُدرات البول الثيازيدية بما في ذلك هيدروكلوروثيازيد، مصحوباً بيرقان في الجنين أو الأطفال حديثي الولادة أو قلة الصفيحات، وقد يكون مصحوباً بالآثار الجانبية الأخرى التي حدثت لدى البالغين.
إذا تم إكتشاف الحمل أثناء العلاج، فيجب إيقاف عقار كوتارج بأسرع ما يُمكن (أنظر قسم: “بيانات الأمان غير السريرية”).

الرضاعة الطبيعية: من غير المعروف ما إذا كان يتم إفراز فالسارتان في لبن الأم لدى البشر. تم إفراز فالسارتان في لبن أمهات الفئران. يمر هيدروكلوروثيازيد عبر المشيمة ويُفرز في لبن الأم. وبالتالي، لا يُنصح بإستخدام الأمهات المرضعات لعقار كوتارج.

الخصوبة: لا تتوفر معلومات بخصوص آثار فالسارتان أو هيدروكلوروثيازيد على الخصوبة لدى البشر. لم تُشر الدراسات التي أجريت على الجرذان إلى وجود أية آثار لفالسارتان أو هيدروكلوروثيازيد على الخصوبة (أنظر القسم: “بيانات الأمان غير السريرية”).

الجرعة الزائدة: قد يؤدي تناول جرعة زائدة من فالسارتان إلى هبوط ملحوظ في ضغط الدم، والذي قد يؤدي إلى إنخفاض مستوى الوعى، إنهيار الدورة الدموية و/ أو صدمة. إذا كان الإبتلاع حديثاً، فيجب تحفيز حدوث القيء. وإلا فإن العلاج المعتاد سيكون تسريب وريدي لمحلول ملحي عادي. لا يُمكن إزالة فالسارتان عن طريق الديال الدموي (غسيل الكُلى) لقوة إرتباطه بالبلازما، بينما تتم تصفية هيدروكلوروثيازيد عن طريق الغسيل الكُلوي.

خصائص الدواء السريرية:
الديناميكيات الدوائية (PD):
إن الهرمون الفعال لنظام الرينين- أنجيوتنسين- ألدوستيرون (RAAS)، وهو أنجيوتنسين “2”، والذي يتكون من الأنجيوتنسين “1” بواسطة الإنزيم المحول للأنجيوتنسين (ACE). يرتبط الأنجيوتنسين “2” بمُستقبلات محددة موجودة في أغشية الخلايا بمختلف الأنسجة. وله مجموعة واسعة ومتنوعة من التأثيرات الفسيولوجية، بما في ذلك على وجه الخصوص ضلوعه المباشر وغير المباشر في تنظيم ضغط الدم. كمُضيق قوي للأوعية، يؤدي الأنجيوتنسين “2” إلى إستجابة مباشرة رافعة لضغط الدم. فضلاً عن أنه يُعزز إحتباس الصوديوم ويُحفز إفراز الألدوستيرون. يُعد فالسارتان عن طريق الفم مُناهضاً فعالاً وقوياً وخافضاً لمُستقبلات الأنجيوتنسين 2.
وهو يعمل بشكل إنتقائي على المُستقبل الفرعي الأول من مُستقبلات الأنجيوتنسين “AT1” ، وهو المسئول عن المفعول المعروف للأنجيوتنسين “2”. قد يُحفز إرتفارع مستويات الأنجيوتنسين في البلازما “2” بعد حصر المُستقبل “AT1” بفالسارتان، المستقبل “AT2” الذي لم يتم حصره، والذي يعمل على موانزة تأثير المستقبل “AT1”. فالسارتان ليس له أي نشاط ناهض جزئياً لمُستقبلات “AT1” ولكنه يتميز بأُلفة كبيرة (حوالي 20000 ضعف) تجاه مُستقبلات “AT1” مقارنة بمُستقبلات “AT2”.
لا يُثبط فالسارتان من الإنزيم المحول للأنجيوتنسين، المعروف أيضاً بإسم إنزيم كاينيفاز 2، والذي يقوم بتحويل أنجيوتنسين 1 إلى أنجيوتنسين 2 ويُقلل من تأثير البراديكينين. لا يُتوقع حدوث أية زيادة في الآثار الجانبية المرتبطة بالبراديكينين. في التجارب السريرية التي تمت فيها مقارنة فالسارتان بمُثبط للإنزيم المحول للأنجيوتنسين، كان مُعدل حدوث السُعال الجاف أقل بشكل ملحوظ (القيمة الإحتمالية أقل من 0.05) لدى المرضى الذين تم علاجهم بفالسارتان مُقارنة بالمرضى الذين تم علاجهم بمُثبط للإنزيم المحول للأنجيوتنسين (2.6% مُقابل 7.9% على التوالي). في إحدى التجارب السريرية التي شارك فيها مرضى لديهم تاريخ من السُعال الجاف خلال العلاج بمُثبط للإنزيم المحول للأنجيوتنسين، عانى 19.5% من الأشخاص الذين شاركوا في التجربة وكانوا يتناولون فالسارتان و 19.0% من المشاركين الذين كانوا يتناولون أحد مُدرات البول الثيازيدية من سُعال مُقارنة بـ 68.5% من المشاركين الذين تم علاجهم بمُثبط للإنزيم المحول للأنجيوتنسين (القيمة الإحتمالية أقل من 0.05)ز لا يحصر فالسارتان ولا يتحد مع مُستقبلات هرمونية أخرى أو قنوات أيونية ذات أهمية معروفة في آلية التنظيم القلبي الوعائي. تُعد الأنابيب الملتوية البعيدة بالكُلى هي مكان عمل مُدرات البول الثيازيدية، بشكل رئيسي. لقد ثبت أن هناك مُستقبل ذو أُلفة مُرتفعة موجودة في قشرة الكُلى، يُعتبر موقع الإرتباط الرئيسي لمُدرات البول الثيازيدية وتثبيط إنتقال كلوريد الصوديوم في الأنابيب الملتوية البعيدة بالكُلى. تكون آلية عمل الثيازيد من خلال تثبيط ناقل أيونات الصوديوم والكلوريد في غشاء الخلايا والذي ربما يكون عن طريق المنافسة عند موضع إرتباط أيونات الكلوريد، وبالتالي يؤثر على آليات إعادة إمتصاص الإليكتروليتات:- يؤدي بشكل مُباشر إلى إرتفاع مُعدل التخلص من الصوديوم والكلوريد بشكل متساوِ تقريباً، ويؤدي بشكل غير مُباشر من خلال تأثيره المدر للبول إلى إنخفاض حجم البلازما مما ينتج عنه إرتفاع نشاط الرينين في البلازما، وإفراز الألدوستيرون وفقدان البوتاسيوم في البول، وإنخفاض مستويات البوتاسيوم في الدم. يكون إرتباط الرينين- ألدوستيرون بوساطة أنجيوتنسين 2، لذلك فتناول أحد مُناهضات مُستقبلات الأنجيوتنسين 2 يميل إلى عكس الفقدان في البوتاسيوم المُرتبط بمُدرات البول هذه.

الحركيات الدوائية (PK):
فالسارتان:
الإمتصاص: بعد تناول فالسارتان بمفرده عن طريق الفم، يتم الوصول إلى ذروة تركيزات فالسارتان في البلازما خلال فترة تتراوح بين ساعتين و 4 ساعات. يبلغ متوسط الإتاحة الحيوية المطلقة 23%. عندما يتم تناول فالسارتان مع الطعام، فإن المساحة أسفل المُنحنى (AUC) تنخفض بنسبة 48%، على الرغم من أنه بعد حوالي 8 ساعات، تكون تركيزات فالسارتان في البلازما مُتماثلة في كل من المجموعة التي تناولت طعاماً والمجموعة الصائمة. ومع ذلك، لا يكون هذا الإنخفاض في المساحة أسفل المُنحنى مصحوباً بإنخفاض ذو دلالة إكلينيكية في التأثير العلاجي، وبالتالي يكون من الممكن إعطاء فالسارتان إما مع الطعام أو بدونه.

التوريع: يبلغ حجم توزيع حالة الإستقرار لفالسارتان بعد إعطائه في الوريد 17 لتراً تقريباً وهذا يُشير إلى أنه لا يتم توزيع فالسارتان في الأنسجة بشكل مُكثف. يرتبط فالسارتان بشدة ببروتينات البلازما (94- 97%)، وبخاصة الألبومين في الدم.

التحول الحيوي/ الإستقلاب: لا يتحول فالسارتان بدرجة عالية حيث لا يتم إستعادة إلا 20% تقريباً من الجرعة على هيئة مُستقلبات. وقد تم التعرف على مستقلب هيدروكسي في البلازما بتركيزات مُنخفضة (أقل من 10% من المساحة أسفل المُنحنى الزمني لتركيز فالسارتان). ويُعد هذا المُستقلب غير نشط دوائياً.

الإزالة: يتضح أن فالسارتان تمتاز بتناقص تصاعدي محسوب (العمر النصفي ألف أقل من 1 ساعة والعمر النصفي بيتا 9 ساعات تقريباً).
يتم التخلص من فالسارتان بدون تغيير بشكل أساسي في البراز (83% تقريباً من الجرعة) والبول (13% تقريباً من الجرعة) على هيئة عقار غير مُتغير في الأساس. بعد الإعطاء في الوريد، تبلغ تصفية البلازما من فالسارتان حوالي لترين/ ساعة والتصفية الكُلوية منه 0.62 لت/ ساعة (حوالي 30% من التصفية الإجمالية). يبلغ العمر النصفي لفالسارتان 6 ساعات.
تكون الحركيات الدوائية لفالسارتان خطية في نطاق الجرعة التي تم إختبارها، لا يوجد أي تغيير في الحركيات الدوائية لفالسارتان في الجرعات المُتكررة، ويتراكم بنسبة ضئيلة عند تناول الجرعة مرة واحدة يومياً. ولقد لوحظ أن تركيزات البلازما مُتماثلة في الذكور واناث.

هيدروكلوروثيازيد:
الإمتصاص: يُعد إمتصاص هيدروكلوروثيازيد بعد تناوله عن طريق الفم سريعاً (زمن الوصول لذروة تركيزات الدم (Tmax) حوالي ساعتان). يكون هناك إرتفاعاً خطياً في متوسط المساحة أسفل المُنحنى (AUC) يتناسب طردياً مع الجرعة في النطاق العلاجي. تم الإبلاغ عن أن التناول المتزامن مع الطعام يؤدي إلى إرتفاع وكذلك إنخفاض الإتاحة الجهازية لهيدروكلوروثيازيد في الجسم مُقارنة بحالة الصيام. يُعد حجم تلك التأثيرات ضئيلاً وذو أهمية سريرية بسيطة. تبلغ الإتاحة الحيوية لهيدروكلوروثيازيد 70% بعد التناول عن طريق الفم.

التوزيع: تم وصف الحركيات الدوائية المُتعلقة بالتوزيع والإزالة بوجه عام بأنها دالة إنخفاض متضاعف. ويكون حجم التوزيع الظاهري 4- 8 لتر/ كجم. يرتبط هيدروكلوروثيازيد ببروتينات الدم (40%- 70%)، وبالألبومين بشكل رئيسي. كما أن هيدروكلوروثيازيد يتراكم في كريات الدم الحمراء بمُستويات تُعادل 3 أضعاف مستوياته في البلازما تقريباً.

التحول الحيوي: يتم إزالة هيدروكلوروثيازيد بشكل رئيسي في صورته الأساسية دون تغيير.

الإزالة: تتم إزالة هيدروكلوروثيازيد من البلازما بعمر نصفي يتراوح ما بين 6 إلى 15 ساعة في مرحلة الإزالة النهائية. لا يوجد أي تغيير في الحركيات الدوائية لهيدروكلوروثيازيد في الجرعات المُتكررة، ويتراكم بنسبة ضئيلة عند تناول الجرعة مرة واحدة يومياً. يتم التخلص من أكثر من 95% من الجرعة التي تم إمتصاصها في البول دون تغيير.

فالسارتان/ هيدروكلوروثيازيد: تقل الإتاحة لهيدروكلوروثيازيد بنحو 30% عند تناوله بمُصاحبة فالسارتان. لا تتأثر الحركيات الدوائية لفالسارتان بشكل ملحوظ عند تناوله بمُصاحبة هيدروكلوروثيازيد. هذا التداخل الذي تم مُلاحظته ليس له أي تأثير على الإستخدام المتزامن لفالسارتان مع هيدروكلوروثيازيد، حيث قد أظهرت التجارب السريرية المُنضبطة بشكل واضح تأثيراً خافضاً لضغط الدم أكبر من ذلك التأثير الذي يتم الحصول عليه بعقار مُين بمفرده أو مع العقار المُموه.

شرائح خاصة من المرضى:
المرضى من كبار السن (البالغون من العمر 65 عاماً أو أكثر):
لوحظ أن التعرض الجهازي لفالسارتان مُرتفع إلى حد ما في المرضى من كبار السن مُقارنة بالمرضى من الشباب، ولكن هذا لم يُثبت أن له أهمية سريرية. تُشير بيانات محدودة إلى إنخفاض التصفية الجهازية لهيدروكلوروثيازيد في كلا الأشخاص والمرضى المُسنين المُصابين بإرتفاع ضغط الدم مُقارنة بالمتطوعين من الشباب الأصحاء.

قصور وظائف الكُلى:
لا يلزم تعديل الجرعة للمرضى ممن لديهم مُعدل الترشيح الكبيبي 70- 30 مللي لتر/ دقيقة.
لا تتوافر أي بيانات حول عقار كوتارج في المرضى الذين يُعانون من القصور الكُلوي الشديد (مُعدل الترشيح الكبيبي “GFR” أقل من 30 مللي لتر/ دقيقة) والمرضى الذين يخضعون للغسيل الكُلوي. يرتبط فالسارتان بشكل كبير ببروتينات البلازما، ولا يتم إزالته بواسطة الغسيل الكُلوي، في حين يتم تصفية هيدروكلوروثيازيد بواسطة الغسيل الكُلوي.
في وجود القصور الكُلوي، يزداد متوسط مستويات الذروة في البلازما والقيم “AUC” الخاصة بهيدروكلوروثيازيد وينخفض مُعدل التخلص من الدواء عن طريق البول. في المرضى الذين يُعانون من فشل كُلوي خفيف إلى مُعتدل، يتضاعف متوسط العمر النصفي للإزالة تقريباً. كلما قلت التصفية الكُلوية لهيدروكلوروثيازيد بدرجة كبيرة بالتصفية الكُلوية التي تبلغ تقريباً 300 مللي لتر/ دقيقة في المرضى ممن لديهم وظائف الكُلى طبيعية. ولذلك يجب إستعمال كوتارج بحذر في المرضى المُصابين بقصور كُلوي شديد (مُعدل الترشيح الكُبيبي أقل من 30 مللي لتر/ دقيقة) (أنظر قسم: “التحذيرات والإحتياطات”).

قصور وظائف الكبد:
في تجربة حول الحركيات الدوائية في المرضى الذين يُعانون من إختلال وظائف الكبد بدرجة خفيفة (العدد= 6) إلى مُعتدلة (العدد= 5)، إرتفع التعرض لفالسارتان بحوالي ضعفين مُقارنة بالمتطوعين الأصحاء. لا توجد معلومات مُتاحة حول إستخدام فالسارتان في المرضى الذين يُعانون من إختلال شديد بوظائف الكبد. لا تؤثر أمراض الكبد تأثيراً كبيراً على الحركيات الدوائية لهيدروكلوروثيازيد، ولا يُعتبر خفض الجرعة أمراً ضرورياً. ومع ذلك، يجب توخي حذر خاص عند إستعمال كوتارج في المرضى الذين يُعانون من إضطرابات إنسدادية بالقنوات المرارية أو قصور شديد بوظائف الكبد (أنظر القسم: “التحذيرات والإحتياطات”).

الدراسات السريرية:
يؤدي تناول فالسارتان من قبل المرضى الذين يُعانون من إرتفاع ضغط الدم إلى خفض ضغط الدم بدون التأثير على مُعدل النبض. بالنسبة لمُعظم المرضى، فبعد تناول جرعة مُفردة عن طريق الفم، يحدث النشاط الخافض لضغط الدم خلال ساعتين، ويتم الوصول إلى ذروة إنخفاض ضغط الدم خلال 4 إلى 6 ساعات. يستمر التأثير الخافض لضغط الدم لمدة 24 ساعة بعد التناول. وخلال التناول المُتكرر، يتم عادة الوصول إلى أقصى حد لإنخفاض ضغط الدم بأية جرعة خلال أسبوعين إلى أربعة أسابيع، ويستمر ذلك خلال العلاج طويل المدى. وبالجمع بينه وبين هيدروكلوروثيازيد يتم الحصول على إنخفاض إضافي ملحوظ في ضغط الدم.
أدى العلاج الأولي بتركيبة فالسارتان/ هيدروكلوروثيازيد بجرعة بدء 12.5/ 60 مجم إلى إنخفاض أمبر بشكل ملحوظ في ضغط الدم مُقارنة بالعلاج الأُحادي بالفالسارتان بدءاً بجرعة 160 مجم بعد 4 أسابيع في المرضى الذين يُعانون من إرتفاع ضغط الدم الشديد (ضغط الدم الإنبساطي في وضع الجلوس 110 مللي متر زئبقي وضغط الدم الإنقباضي 140 مللي متر زئبقي). وفي دراسات أخرى، كان إحتمال تحقيق التحكم في ضغط الدم الإنقباضي أو الإنبساطي أكبر من العلاج الأولي بإستخدام مُركب عن إستخدام فالسارتان وهيدروكلوروثيازيد كعلاج أُحادي على جميع مستويات قيم ضغط الدم في بداية الدراسة.

بيانات الأمان غير السريرية:
فالسارتان/ هيدروكلوروثيازيد:
في مجموعة متنوعة من دراسات الأمان في المرحلة قبل السريرية والتي تم إجراؤها على عدة أنواع من الحيوانات، لم تُشر النتائج إلى أنه يجب إستبعاد إستخدام الجرعات العلاجية من فالسارتان: هيدروكلوروثيازيد في البشر. لقد تسبب إعطاء جُرعات مُرتفعة من فالسارتان: هيدروكلوروثيازيد (31.25: 100 إلى 187.5: 600 مجم/ كجم وزن الجسم) إلى الجرذان في حدوث إنخفاض في مُعاملات خلايا الدم الحمراء (الكريات الحمراء، الهيموجلوبين، الهيماتوكريت) بالإضافة إلى وجود دليل يُشير إلى حدوث تغيرات في ديناميكيات الدم بالكُلى (إرتفاع اليوريا بالدم بشكل متوسط إلى شديد وإرتفاع مستوى الماغنسيوم والبوتاسيوم في الدم وزيادة خفيفة في كمية البول والكهارل (الإليكتروليتات) وزيادة طفيفة إلى خفيفة في الخلايا القاعدية الأنبوبية وتضخم الشُريانات الواردة عند مُستويات الجرعة القصوى). وبالنسبة للقرود الأمريكية الصغيرة (9.375:30 إلى 125:400 مجم/ كجم)، كانت التغيرات مُماثلة إلى حد ما وإن كانت أكثر شدة، خاصة عند مُستويات الجرعة الأعلى وفي الكُلى، حيث تطورت التغييرات إلى إعتلال كُلية تضمن زيادة اليوريا والكرياتينين. كما عانت القرود الأمريكية الصغيرة من تغييرات في الغشاء المخاطي بالجهاز الهضمي عند تناول 9.375:30 إلى 125:400 مجم/ كجم. تم أيضاً ملاحظة تضخم خلايا الكُلى المجاورة للكبيبة في الفئران والقرد الأمريكي القزم. وتم إعتبار أن جميع التغييرات ناتجة عن المفعول الدوائي لفالسارتان: هيدروكلوروثيازيد الذي يُعد مؤازراً (يبلغ التآزر عشرة أضعاف تقريباً مُقارنة بفالسارتان بمُفرده) وليس مُضافاً، والذي يؤدي إلى إنخفاض ضغط الدم لفترة طويلة خاصة في القرورد الأمريكية الصغيرة. وفيما يتعلق بالجرعات العلاجية من فالسارتان: هيدروكلوروثيازيد في البشر، فلا يبدو أن لتضخم الخلايا المجاورة للكُبيبة الكُلوية أية صلة. تعزى نتائج الأمان الرئيسية في المرحلة قبل السريرية إلى المفعول الدوائي للمُركبات التي يبدو أنها تؤثر بشكل تآزري بدون أن يكون هناك أي دليل يُشير إلى وجود أي تداخل بين هذين المُركبين. وفي العيادة، كان مفعول هذين المُركبين مُضافاً، ولم يتم التأكد من أن للنتائج قبل المرحلة السريرية أية أهمية إكلينيكية. لم يتم إختبار مُركب فالسارتان: هيدروكلوروثيازيد فيما يتعلق بتوليد الطفرات أو تكسير الصبغات أو التسبب بالإصابة بالسرطان لأنه لم يوجد دليل يُشير إلى وجود أي تداخل بين المُركبين.

فالسارتان:
لم تُظهر بيانات المرحلة قبل السريرية وجود مخاطر خاصة في البشر إستناداً إلى الدراسات التقليدية للأمان الدوائي، والسُمية الجنينية، وإحتمالات السرطنة والتأثيرات على الخصوبة.

الأمان الدوائي والسُمية على المدى الطويل:
في مجموعة متنوعة من دراسات الأمان بالمرحلة ما قبل السريرية التي أُجريت على عدة أنواع من الحيوانات، لم تكن هناك نتائج من شأنها أن تستبعد إستخدام الجرعات العلاجية من فالسارتان في البشر. وفي دراسات الأمان بالمرحلة قبل السريرة، تُسبب إعطاء جرعات مُرتفعة من فالسارتان (200إلى 600 مجم/ كجم/ يوم من وزن الجسم) إلى الجرذان في حدوث إنخفاض في مُعاملات خلايا الدم الحمراء (الكريات الحمراء، الهيموجلوبين، الهيماتوكريت) بالإضافة إلى وجود دليل يُشير إلى حدوث تغييرات في ديناميكيات الدم بالكُلى (إرتفاع طفيف في مستوى نيتروجين اليوريا في الدم وفرط تنسج أنبوبي كُلوي وكثرة خلايا القعدات في الذكور). كانت هذه الجرعات في الفئران (200 و 600 مجم/ كجم/ يوم) حوالي من 6 إلى 18 ضعف لأقصى جرعة موصى بها في الإنسان على أساس مجم/ م2 (تفترض الحسابات جرعة فموية بحجم 320مجم/ يوم ومريض بوزن 60 كجم). في القرد الأمريكي القزم وبجرعات مُشابهة، كانت التغييرات مُتشابهة وإن كانت أكثر شدة، ولا سيما في الكُلى حيث أدت التغييرات إلى إعتلال الكُلية والتي شملت إرتفاع مُستويات نيتروجين اليوريا والكرياتينين في الدم. كما لوحظ تضخم للخلايا المُجاورة للكُبيبة الكُلوية في كلا السلالتين. وتم إعتبار أن كل التغييرات ناتجة عن المفعول الدوائي لفالسارتان، والذي يؤدي إلى إنخفاض ضغط الدم لفترة طويلة، خاصة في القرود الأمريكية الصغيرة. وفيما يتعلق بالجرعات العلاجية لفالسارتان في البشر، فلا يبدو أن لتضخم الخلايا المُجاورة للكُبيبة الكُلوية أية صلة.

السُمية الإنجابية: لم يكن لفالسارتان آثار جانبية على الأداء الإنجابى في ذكور وإناث الجرذان عند تناول جرعات تصل إلى 200 مجم/ كجم/ يومياً عن طريق الفم. في دراسات تطور الجنين (القسم 2) في الفئران والجرذان والأرانب، لوحظ حدوث تسميم جنيني مُصاحب لتسمم الأمُهات في الجرذان عند إعطائها فالسارتان بجرعات تبلغ 600 مجم/ كجم/ يوم وفي الأرانب عند إعطائها جرعات تبلغ 10 مجم/ كجم/ يوم. وفي دراسة تطور في الفترة المحيطة بالولادة وبعد الولادة (القسم 3)، تم إعطاء مواليد الجرذان 600 مجم /كجم/ يوم خلال الثلث الأخير من الحمل وخلال الرضاعة، وأتضح أن مُعدل البقاء على قيد الحياة قد إنخفض قليلاً بالإضافة إلى تأخر النمو إلى حد ما.

الطفرات الجينية: لم يكن لفالسارتان قدرة على التسبب في حدوث طفرات، لا على مستوى الجينات أو الكروموسومات عند دراسته في العديد من دراسات السُمية الجنينية القياسية داخل الجسم وداخل المُختير.

السرطنة: لم يكن هناك دليل على أن عقار فالساتران يُسبب الإصابة بالسرطان عند إعطائه للفئران والجرذان لعامين بجرعات تصل إلى 160 و 200 مجم/ كجم/ يومياً على التولى مع النظام الغذائي.

هيدروكلوروثيازيد:
تم إختبار هيدروكلوروثيازيد فيما يتعلق بالتطفُر الجينى أو تكسير الصبغات أو الأداء الإنجابي أو السرطنة وكانت النتائج سالبة. لم يكن لـ “هيدروكلوروثيازيد” تاثيراً ماسخاً ولم يكن له تأثيرات على الخصوبة والحمل. لم يُكتشف أن للعقار تأثير ماسخ في إختبارات أجريت على 3 أنواع من الحيونات، أعطيت جرعات أكبر بـ 10 مرات على الأقل من الجرعة البشرية التي تبلغ حوالى 1 مجم/ كجم. يرجع نقص نسبة زيادة وزن الجسم في الجراذان حديثي الولادة إلى الجرعة المُرتفعة (التى تُساوي 15 ضعف الجرعة البشرية) وتأثيرات هيدروكلوروثيازيد المدرة للبول، مع آثار لاحقة على إنتاج اللبن (انظر القسم : “9” السيدات ممن لدين القدرة على الحمل، والرضاعة الطبيعية والخصوبة”)

معلومات إضافية عن Co-Tareg كو تارج

لا يجب إستخدام عقار كوتارج بعد التاريخ المُدون بعد كلمة “EXP” (تاريخ إنتهاء الصلاحية) على العبوة.
يُحفظ عقار كوتارج بعيداً عن متناول ورؤية الأطفال.

نوفارتس فارما إيه جي، بازل، سويسرا.

صورة:, عبوة, كو تارج, Co-Tareg
صورة: عبوة كو تارج Co-Tareg

Leave a comment

لن يتم نشر عنوان بريدك الإلكتروني. الحقول الإلزامية مشار إليها بـ *